보고서 정보
주관연구기관 |
한국화학연구원 Korea Research Institute of Chemical Technology |
연구책임자 |
김기영
|
참여연구자 |
이상달
,
김희연
,
정원훈
,
안진희
,
강승규
,
강남숙
,
배명애
,
김타잔
,
박지선
,
배규환
,
복주한
,
이재홍
,
이귀빈
,
김일향
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2011-04 |
과제시작연도 |
2010 |
주관부처 |
교육과학기술부 |
사업 관리 기관 |
한국연구재단 |
등록번호 |
TRKO201100006749 |
과제고유번호 |
1345141497 |
DB 구축일자 |
2013-04-18
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키워드 |
대사증후군,비만,제2형 당뇨,11-베타하이드록시스테로이드 디하이드로게나제,코티졸Metabolic Syndrome,Obesity,Type 2 diabetes,11β-HSD1,cortisol
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초록
▼
Glucocorticoid (cortisol)는 생체내 adrenal gland에서 생산되는 호르몬의 일종으로 insulin의 작용에 길항작용을 나타내어, 간에서 당생성을 촉진하고, 지방세포에서 포도당 흡수 억제, 지방분해 촉진 등의 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 임상결과 glucocorticoid의 과량존재 시 복부비만이 유도되고, 이에 따라 대사증후군이 유발되는 것으로 밝혀졌다. 따라서 glucocorticoid의 작용을 억제하는 것은 비만, 당뇨를 비롯한 대사증후군 치료에 유효한 접근법이며 이는 많은 연구들을 통해 입증
Glucocorticoid (cortisol)는 생체내 adrenal gland에서 생산되는 호르몬의 일종으로 insulin의 작용에 길항작용을 나타내어, 간에서 당생성을 촉진하고, 지방세포에서 포도당 흡수 억제, 지방분해 촉진 등의 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 임상결과 glucocorticoid의 과량존재 시 복부비만이 유도되고, 이에 따라 대사증후군이 유발되는 것으로 밝혀졌다. 따라서 glucocorticoid의 작용을 억제하는 것은 비만, 당뇨를 비롯한 대사증후군 치료에 유효한 접근법이며 이는 많은 연구들을 통해 입증되었다. 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 (11β-HSD1)는 glucocorticoid의 생성을 촉진하는 단백질로써 이를 억제함으로써 대사증후군 개선효과를 확인할 수 있었고, 이로부터 현재 많은 연구가 진행 중에 있다. 따라서 본 과제는 11β-HSD1 저해제를 개발하여 당뇨뿐만 아니라 비만을 동시에 치료할 수 있는 후보물질 개발을 목표로 하였다.
또한 11β-HSD1 저해제는 아직 신약으로 개발된 약물이 없는 작용점으로 시기적으로 적절하고 임상2상 연구를 통해 임상에서의 효능이 평가된 검증된 작용점으로 적응증의 범위가 넓어 비만 당뇨 고지혈증 심지어 , , 기억력 향상 등의 치료목적으로 활용될 수 있으며, 다양한 조직에 대한 선택적 효과에 따라 activity profile이 독창적으로 나타날 수 있어 좋은 연구개발 모델이 될 수 있다.
본 과제의 1차년도에 다양한 골격의 Hit를 확보하기 위해 QSAR 모델을 통하여 한국화합물은행의 화합물 6000여종 및 공동 연구기관인 SK의 15만종의 library 중 350여종을 선별하여 HTS를 수행하여 29개의 pre-hit을 도출하고 총 4개의 scaffold를 확보하였다. 2차년도 부터는 그 확보된 4개의 scaffold 중 2개의 scaffold를 선택하여 집중화 연구하여 전임상 후보물질 (KR-67663) 및 전임상후보물질 backup 화합물 (SKL-16900 및 KR-67641)을 확보하였다.
전임상 후보물질 KR-67663은 세포수준에서의 사람과 마우스의 11β-HSD1 저해 효과 실험, 마우스를 이용한 ex vivo 11β-HSD1 저해 효과 실험, DIO 마우스를 이용한 당뇨개선효과 실험, 원숭이 PK 실험 등 에서 현재 가장 앞서나가고 있는 임상 2상의 Amgen사의 AMG-221보다 우수함을 확인할 수 있었다. 또한 KR-67663은 원숭이를 이용한 exvivo 실험결과 간과 지방에서 유의적인 11β-HSD1 저해 효과 확인할 수 있었으며, 그 외 selectivity, side effect 및 독성은 관찰되지 않았다.
현재 당뇨병 치료제 11β-HSD1 저해제 전임상 후보물질 KR-67663은 기술이전을 준비 중이다.
Abstract
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Metabolic syndrome refers to the clustering of cardiometabolic risk factors including abdominal obesity, hyperglycemia, dyslipidemia and elevated blood pressure that are likely to be linked to insulin resistance. Metabolic syndrome is associated with increased risk of cardiovascular disease and type
Metabolic syndrome refers to the clustering of cardiometabolic risk factors including abdominal obesity, hyperglycemia, dyslipidemia and elevated blood pressure that are likely to be linked to insulin resistance. Metabolic syndrome is associated with increased risk of cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus (T2DM), and its prevalence is rising, in parallel with increasing obesity and population aging.
T2DM represents a growing disease burden, with approximately 171 million cases worldwide in 2000, and 366 million cases expected by 2030. However, present drug treatments for T2DM have restrictions. In example, metformin is the first-line treatment of choice for most people, but can cause gastrointestinal upset and thiazolidinediones such as rosiglitazone are good insulin sensitisers but can induce obesity, congestive heart failure and cardiovascular disease. Recently, a new class of drugs, the 11 -hydroxysteroid dehydrogenase β type 1 (11β-HSD1) inhibitors, have reached phase II clinical trials, and many pharmaceutical companies are involved in developing this class of compounds. Glucocorticoids are steroid hormones which are central to regulating a wide range of biological processes, including the control of immune and stress responses, and modulating energy metabolism. Glucocorticoid excess (Cushing's syndrome) causes metabolic syndrome such as visceral obesity, insulin resistance, diabetes mellitus, dyslipidaemia and hypertension. 11β-HSD1 is highly expressed in liver and adipose tissues and as an endoplasmic reticulum-associated enzyme of a NADPH dependent reductase, converts inactive cortisone to the active glucocorticoid cortisol. The relationship between 11β-HSD1 and T2DM has been demonstrated in mouse genetic models. The 11β-HSD1-overexpressed mice in adipose tissue showed metabolic syndrome-like phenotypes such as central obesity, glucose intolerance, and insulin resistance and in contrast, 11b-HSD1-deficient mice showed a reduction in high-fat diet-induced obesity with improved insulin sensitivity and lipid profiles.
목차 Contents
- 제출문 ...1
- 보고서 요약서 ...2
- 요약문 ...4
- SUMMARY ...16
- CONTENTS ...18
- 목차 ...19
- 제1장 연구개발과제의 개요 ...20
- 제1절 해당질환의 정의 및 종류 ...20
- 제2절 당뇨의 병태생리학적 원인 ...25
- 제3절 연구과제의 비전 및 목표 ...31
- 제4절 연구과제의 추진배경 및 필요성 ...31
- 제5절 연구개발의 추진전략 및 체계 ...34
- 제2장 국내외 기술개발 현황 ...38
- 제1절 국내외 유효 표적 현황 ...38
- 제2절 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 (11β-HSD1) Inhibitors 작용점 및 국내외 개발현황 ...44
- 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ...47
- 제1절 연구개발의 최종목표 및 성격 ...47
- 제2절 연차별 연구개발의 목표 및 내용 ...47
- 제3절 연구수행 내용 및 결과 ...49
- 제4절 연구내용요약 ...69
- 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ...77
- 제5장 연구개발결과의 활용계획 ...83
- 제1절 연구개발을 통해 파생된 성과 ...83
- 제2절 연구개발결과의 활용계획 ...83
- 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ...85
- 제1절 당뇨병치료제의 임상연구 진행 현황 ...85
- 제2절 11β-HSD1 저해제의 국외 개발현황 ...87
- 제7장 연구시설ㆍ장비 현황 ...96
- 제8장 참고문헌 ...97
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