초록 ▼

1. 당뇨병의 정의
당뇨병이란 인슐린의 분비에 문제가 있거나 인슐린의 기능에 문제가 있어서, 또는 이 두 가지의 복합적인 문제로 오랜 기간 높은 혈당을 유지하게 되는 병을 말한다. 인슐린은 췌장의 베타세포에서 분비되는 호르몬으로 혈액 속의 포도당 등 영양소를 에너지로 바꿔주기 위해 포도당을 세포 내로 보내주는 일을 돕는다. 하지만 인슐린의 작용이 부족하면 포도당이 근육이나 세포에 들어가지 못하고 혈액 중에 포도당이 쌓여 고혈당이 초래 되고, 소변에도 당이 나오게 된다. 당뇨병 환자에게서 발견되는 탄수화물, 지방, 단백질의 비정

1. 당뇨병의 정의
당뇨병이란 인슐린의 분비에 문제가 있거나 인슐린의 기능에 문제가 있어서, 또는 이 두 가지의 복합적인 문제로 오랜 기간 높은 혈당을 유지하게 되는 병을 말한다. 인슐린은 췌장의 베타세포에서 분비되는 호르몬으로 혈액 속의 포도당 등 영양소를 에너지로 바꿔주기 위해 포도당을 세포 내로 보내주는 일을 돕는다. 하지만 인슐린의 작용이 부족하면 포도당이 근육이나 세포에 들어가지 못하고 혈액 중에 포도당이 쌓여 고혈당이 초래 되고, 소변에도 당이 나오게 된다. 당뇨병 환자에게서 발견되는 탄수화물, 지방, 단백질의 비정상은 결국 조직에서 인슐린의 비정상적인 작용으로 나타난다. (American Diabetes Association Diagnosis and classification of diabetes mellitus Diabetes Care 2006, 29 (Suppl. 1): S43)
이러한 비정상이 오랜 기간 지속되면 결국 높은 혈당을 유지하게 되고 이로부터 미세혈관 (such as retinopathy, nephropathy, and neuropathy)과 혈관 (including fatal and non-fatal myocardial infarction, peripheral vascular disease, and stroke)에 여러 합병증을 유발한다. 합병증으로는 신경, 신장, 눈 및 심혈관계의 병을 유발하고 이로 인해 하지절단, 신부전증, 시력상실, 고혈압 및 심근 경색 등과 같은 심각한 결과를 초래한다.

Abstract ▼

Metabolic syndrome refers to the clustering of cardiometabolic risk factors including abdominal obesity, hyperglycemia, dyslipidemia and elevated blood pressure that are likely to be linked to insulin resistance. Metabolic syndrome is associated with increased risk of cardiovascular disease and type

Metabolic syndrome refers to the clustering of cardiometabolic risk factors including abdominal obesity, hyperglycemia, dyslipidemia and elevated blood pressure that are likely to be linked to insulin resistance. Metabolic syndrome is associated with increased risk of cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus (T2DM), and its prevalence is rising, in parallel with increasing obesity and population aging.
T2DM represents a growing disease burden, with approximately 171 million cases worldwide in 2000, and 366 million cases expected by 2030. However, present drug treatments for T2DM have restrictions. In example, metformin is the first-line treatment of choice for most people, but can cause gastrointestinal upset and thiazolidinediones such as rosiglitazone are good insulin sensitisers but can induce obesity, congestive heart failure and cardiovascular disease. Recently, a new class of drugs, the 11 β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) inhibitors, have reached phase II clinical trials, and many pharmaceutical companies are involved in developing this class of compounds. Glucocorticoids are steroid hormones which are central to regulating a wide range of biological processes, including the control of immune and stress responses, and modulating energy metabolism. Glucocorticoid excess (Cushing's syndrome) causes metabolic syndrome such as visceral obesity, insulin resistance, diabetes mellitus, dyslipidaemia and hypertension. 11β-HSD1 is highly expressed in liver and adipose tissues and as an endoplasmic reticulum-associated enzyme of a NADPH dependent reductase, converts inactive cortisone to the active glucocorticoid cortisol. The relationship between 11β-HSD1 and T2DM has been demonstrated in mouse genetic models. The 11β-HSD1-overexpressed mice in adipose tissue showed metabolic syndrome-like phenotypes such as central obesity, glucose intolerance, and insulin resistance and in contrast, 11b-HSD1-deficient mice showed a reduction in high-fat diet-induced obesity with improved insulin sensitivity and lipid profiles.
To develop 11β-HSD1 inhibitors as new therapeutic agents for T2DM patients with metabolic syndrome, we are focusing on the discovery of novel candidate compounds by utilizing various technologies including medicinal synthesis, molecular modeling, efficacy evaluation and pharmacokinetics. Amgen's AMG-221, rosiglitazone and metformin were used the reference compounds. Recently, preclinical candidate, KR-67663, was synthesized by the Korea Research Institute of Chemical Technology as a new 11β-HSD1 inhibitors.
KR-67663, preclinical candidate, 11β-HSD1 inhibitors have
○ High potency in 11β-HSD1(human & mouse)
○ High selectivity (11β-HSD1 vs. 2) : > 10,000 fold
○ Prolonged & complete inhibition of 11β-HSD1 in both target tissues
○ improved glucose intolerance, insulin sensitivity, and lipid profiles and reduced of body weight gain in DIO mice study (4 weeks treatments)
○ 11β-HSD1 inhibitory activity in both target tissue in monkey (liver - 67%, fat - 81% inhibition)
○ Excellent DMPK profile and physicochemical profiling.
- High metabolic stability (human > rodent)
- Weak or No CYP450 inhibition
- Plasma Protein Binding & stability (>95%)
- Excellent PK Profile (Rat & Monkey)
- Excellent Solubility & Stability
○ Nice Safety & Toxicity profile
- Low hERG inhibition (patch clamp)
- No mutagenic toxicity : Ames(negative)
- Acute toxicity : no toxic signs
- MDS (67 off targets) : negative
○ Target related application
- brain and cardiac ischemia
- glaucoma
- osteoporosis

목차 Contents

• 제출문 ... 1
• 보고서 요약서 ... 2
• 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 12
• CONTENTS ... 14
• 목차 ... 15
• 제1장 연구개발과제의 개요 ... 16
• 제1절 해당질환의 정의 및 종류 ... 16
• 제2절 당뇨의 병태생리학적 원인 ... 21
• 제3절 연구과제의 비전 및 목표 ... 27
• 제4절 연구과제의 추진배경 및 필요성 ... 27
• 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 30
• 제1절 국내외 유효 표적 현황 ... 30
• 제2절 11β-Hydrocysteroid Dehydrogenase 1 (11β-HSD1) Inhibitors 작용점 및 국내외 개발현황 ... 36
• 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 40
• 1. 전임상 후보물질의 합성 ... 40
• 2. Pre-clinical study (non-GLP study) ... 40
• 3. 적용점 확대 관련 연구 ... 45
• 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 53
• (1) 연구개발의 최종목표 ... 53
• (2) 연차별 연구개발 목표 및 내용 ... 53
• (3) 계획대비 달성도 ... 53
• (4) 위 연구목표(총연구기간)에서 중요도 순으로 4-5개 목표 추출 및 가중치 부여 ... 55
• (5) 관련분야 기술발전의 기여도 ... 55
• 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 57
• 1. 추가 연구의 필요성 ... 57
• 2. 연구개발결과의 활용계획 ... 58
• 3. 연구개발결과의 타 연구에의 응용 ... 59
• 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 60
• 제1절 당뇨병치료제의 임상연구 진행 현황 ... 60
• 제2절 11β-HSD1 저해제의 국외 개발현황 ... 62
• 제7장 참고문헌 ... 73