초록 ▼

1. 허혈성질환 치료제 후보물질 도출
? 분자설계, 의약화학, 작용기전, 약리연구, 최적화 연구
? 우수한 세포죽음 보호효과 EC50(pM~nM) 보유 ⇒ “KR-33493 도출”
2. 뇌졸중 모델에서의 보호효과
3. 녹내장 모델(급성 & 만성) 보호효과
4. 파킨슨병 모델에서의 보호효과
5. 척수손상 모델에서의 보호효과
6. 화합물의 우수한 약동력학/안전성 profile
? 약동력학 평가: 생체이용률, in vivo, in vitro PK, CYP, PgP, BBB
? 안전성 평가:

1. 허혈성질환 치료제 후보물질 도출
? 분자설계, 의약화학, 작용기전, 약리연구, 최적화 연구
? 우수한 세포죽음 보호효과 EC50(pM~nM) 보유 ⇒ “KR-33493 도출”
2. 뇌졸중 모델에서의 보호효과
3. 녹내장 모델(급성 & 만성) 보호효과
4. 파킨슨병 모델에서의 보호효과
5. 척수손상 모델에서의 보호효과
6. 화합물의 우수한 약동력학/안전성 profile
? 약동력학 평가: 생체이용률, in vivo, in vitro PK, CYP, PgP, BBB
? 안전성 평가: in vivo 급성독성, in vivo/ in vitro 심장독성, in vitro 유전독성, in vitro off target protein profiling, GLP 독성평가
7. FAF1의 in vivo 기능규명 및 허혈성질환 타겟타당성 검증
? FAF1 결손에 의한 허혈성 세포죽음 억제 → 타겟검증 완료
? FAF1의 허혈성 신호전달계 규명: PARP1 → FAF1 → Bax → JNK → AIF → necrotic death
? 파킨슨병과의 연관성 규명: Parkin에 의한 FAF1의 ubiquitination → degradation 규명
8. 화합물의 작용기전 연구
? 허혈유도시에만 특이적으로 FAF1과 결합함 규명 → 부작용 최소화 기대
? FAF1의 Y225, W240 잔기에 직접 결합함 규명: molecular modeling, 결합 불활성 mutants 연구

Abstract ▼

FAF1-deficient mouse and immortalized FAF1-/- MEF (Mouse Embryonic Fibroblast) were resistant to ischemic diseases, demonstrating that FAF1 is a plausible target for anti-ischemic drugs. Also, FAF1 was demonstrated as a mediator of PARP1 - AIF pathway. Four leading compounds targeting FAF1were found

FAF1-deficient mouse and immortalized FAF1-/- MEF (Mouse Embryonic Fibroblast) were resistant to ischemic diseases, demonstrating that FAF1 is a plausible target for anti-ischemic drugs. Also, FAF1 was demonstrated as a mediator of PARP1 - AIF pathway. Four leading compounds targeting FAF1were found through our cell-based screening. Four leading compounds have shown protective effects of pM ~ nM EC50 values against ischemic damage in cells, and showed protective effects in animal models of diseases including stroke, glaucoma, ischemic liver, myocardial infarction, Parkinson's disease and spinal cord injury. Thus, we have developed an excellent anti-ischemic drug candidate with exceptional oral bioavailability, pharmacokinetics, and toxic profile.