초록 ▼

개인의 유전형과 약물 반응과의 상관성이 높다고 알려져 용량 조절이 필요하다고 제시된 의약품 3종을 대상으로 한국인의 약물유전형을 고려한 의약품허가사항 반영안을 제시하고자 하였다.
미국FDA 및 미국의약품집 PDR에서 약물유전형과 관련된 용량조절의 필요성이 제시된 의약품중 한국인에서 다빈도로 처방되는 의약품으로 치료역이 좁거나, 국민보건에 큰 영향을 미치는 의약품으로 omeprazole, celecoxib와 atomoxetine으로 3가지 약물을 선정하였다. 문헌 및 기존의 연구결과를 토대로 이들 의약품의 약물 반응에 영향을 줄

개인의 유전형과 약물 반응과의 상관성이 높다고 알려져 용량 조절이 필요하다고 제시된 의약품 3종을 대상으로 한국인의 약물유전형을 고려한 의약품허가사항 반영안을 제시하고자 하였다.
미국FDA 및 미국의약품집 PDR에서 약물유전형과 관련된 용량조절의 필요성이 제시된 의약품중 한국인에서 다빈도로 처방되는 의약품으로 치료역이 좁거나, 국민보건에 큰 영향을 미치는 의약품으로 omeprazole, celecoxib와 atomoxetine으로 3가지 약물을 선정하였다. 문헌 및 기존의 연구결과를 토대로 이들 의약품의 약물 반응에 영향을 줄 수 있는 CYP2C19(omeprazole), CYP2C9(celecoxib), CYP2D6(atomoxetine)의 유전형에 따른 연구를 수행하고자 한국인 800여명을 모집하여 CYP2C19*1, *2, *3과 *17, CYP2C9*1, *2, *3과 *13 및 CYP2D6*1, *2, *5, *10과 *XN allele에 대한 유전자 변이형을 검색하였다.
Omeprazole의 경우 35명의 예비시험을 통해 CYP2C19EM(extensive metabolizers)군, IM(intermediate metabolizers)군 및 PM(poor metabolizers)군에서의 유전형별 적정약물용량이 각각 75mg, 60mg 및 20mg으로 산출되었다. 이를 토대로 수행된 42명의 검증시험에서 omeprazole의 단회투여시 유전형별로 AUC에 유의한 차이가 나타나지 않았다. Celecoxib의 경우 26명의 예비시험을 통해 CYP2C9EM군과 IM군에서의 유전형별 적정약물용량이 각각 200mg과 125mg으로 산출되었고, 이를 토대로 32명의 검증시험에서 celecoxib의 단회 및 반복투여시 유전형별로 AUC에 유의한 차이가 나타나지 않았다. Atomoxetine의 경우 32명의 예비시험을 통해 CYP2D6*wt/*wt군 (*wt=*1 또는 *2), *wt/*10군 및 *10/*10군에서의 유전형별 적정약물용량이 각각 40mg, 16mg 및 12mg으로 산출되었고, 이를 토대로 45명에서 수행된 검증시험에서 단회투여시 CYP2D6*wt/*wt군과 *10/*10군의 AUC에는 유의한 차이가 나타나지 않았으나, *wt/*10군의 AUC가 *wt/*wt군과 유의한 차이를 보였다. 예비시험 및 검증시험 결과를 토대로 재산출한 atomoxetine의 CYP2D6*wt/*10군에서의 적정약물용량은 30mg이었으며, 이를 토대로 수행한 추가시험에서 atomoxetine의 단회투여 및 반복투여시 CYP2D6*wt/*wt군과 *wt/*10군의 AUC에 유의한 차이가 나타나지 않았다.
따라서, 한국인에서 omeprazole은 CYP2C19의 EM, IM과 PM 유전형에 따라 각각 75mg, 60mg 과 20mg 단회투여시, celecoxib는 CYP2C9의 유전형에 따라 EM과 IM에서 각각 250mg과 125mg 단회 및 반복투여시, atomoxetine은 CYP2D6*wt/wt, wt/*10과 *10/*10 유전형에 따라 40, 30, 12mg 단회 및 반복투여시 유사한 AUC를 나타내어 한국인에서 3가지 약물의 유전형을 고려한 적절 약물용량을 확인하였다. Omeprazole의 반복투여시 단회투여시와는 다른 약동학적 특성을 보였으며, 이는 omeprazole의 농도의존적 약물대사효소 억제작용에 의한 축적작용에 기인한 것으로 사료된다.

Abstract ▼

We suggested approved labeling with regard to the genotype of Koreans for three drugs for which the need for dose adjustment was presented for being known that there is a high correlation between the individual genotype and the drug responses.
Among the drugs for which the need for dose adjustmen

We suggested approved labeling with regard to the genotype of Koreans for three drugs for which the need for dose adjustment was presented for being known that there is a high correlation between the individual genotype and the drug responses.
Among the drugs for which the need for dose adjustment was presented by the U.S. Federal Drug Administration (FDA) and the Physicians’ Desk Reference (PDR) in relation to genotype, three drugs (omeprazole, celecoxib and atomoxetine), were selected as they are frequently prescribed in Korea and they have a great effect on the public health of Koreans. In this study, to evaluate the effects of major polymorphism of the CYP2C19, CYP2C9 or CYP2D6 on pharmacokinetics omeprazole, celecoxib, or atomoxetine, respectively, in healthy volunteers. A study sample of approximately 800 healthy Korean subjects were recruited and genotyped for CYP2C19 (*1, *2, *3 and *17 alleles), CYP2C9 (*1, *2, *3 and *13 alleles) and CYP2D6 (*1, *2, *5, *10 and *XN alleles) polymorphisms.
In the case of omeprazole, the appropriate dose for each genotype, calculated through the preliminary test with 35 subjects, was 75 mg, 60 mg, and 20 mg for the CYP2C19EM (extensive metabolizers) group, the IM (intermediate metabolizers), and the PM (poor metabolizers) group, respectively. In the verification test with 42 subjects based on this result, no significant difference was found in AUC among the genotypes for the single-dose administration of omeprazole. In the case of celecoxib, the appropriate dose for each genotype, calculated through the preliminary test with 26 subjects, was 200 mg and 125 mg for the CYP2C9EM (extensive metabolizers) group and the IM group, respectively. In the verification test with 32 subjects based on this result, no significant difference was found in AUC among the genotypes using the multiple-dose administration of celecoxib. In the case of atomoxetine, the appropriate dose for each genotype, calculated through the preliminary test with 32 subjects, was 40 mg, 16 mg, and 12 mg for the CYP2D6*wt/*wt (*wt= *1 or *2) group, CYP2D6*wt/*10 group, and CYP2D6*10/*10 group, respectively. In the verification test with 45 subjects based on this result, no significant difference was found in AUC between the CYP2D6*wt/*wt group and the CYP2D6*10/*10 group using single-dose administration, while a significant difference was found in AUC between the CYP2D6*wt/*wt group and the CYP2D6*wt/*10 group. The appropriate dose of atomoxetine in the CYP2D6*wt/*10 group, which was recalculated on the basis of the preliminary and the verification test, was 30 mg. In the additional test based on this result, there was no significant difference in AUC between the CYP2D6*wt/*wt group and the CYP2D6*10/*10 group using either single-dose or multiple-dose administration of atomoxetine.
Therefore, the appropriate dose for the omeprazole, for Koreans verified as having similar AUCs, was found to be the 75 mg, 60 mg, and 20 mg single-dose administration of omeprazole for the CYP2C19EM, IM and PM groups respectively; the appropriate dose for the celecoxib was found to be 200 mg and 125 mg single-dose and multiple-dose administration of celecoxib for the CYP2C9EM and IM groups, respectively; and the appropriate dose for the atomoxetine was found to be 40 mg, 30 mg, and 12 mg single-dose and multiple-dose administration of atomoxetine for the CYP2D6*wt/*wt, CYP2D6*wt/*10 and CYP2D6*10/*10 groups, respectively. Different pharmacokinetic characteristics were shown in the single-dose administration and multiple-dose administration of omeprazole, which may be due to the cumulative effect of the inhibition of concentration-dependent drug metabolic enzymes.

목차 Contents

• 용역연구개발과제 최종보고서...1
• 표지...2
• 제출문...5
• 목차...6
• I. 총괄연구개발과제 요약문...8
• 1. 국문요약문...8
• 2. 영문요약문...10
• II. 총괄연구개발과제 연구결과...12
• 제1장 총괄연구개발과제의 목적 및 필요성...12
• 제2장 총괄연구개발과제의 내용 및 방법...20
• 제3장 총괄연구개발과제의 최종결과 및 고찰...29
• 제4장 총괄연구개발과제의 연구성과...50
• 제5장 총괄주요연구 변경사항...52
• 제6장 총괄참고문헌...53
• 제7장 총괄첨부서류...58