보고서 정보
주관연구기관 |
식품의약품안전평가원 |
연구책임자 |
정면우
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참여연구자 |
나한성
,
김영훈
,
신희정
,
하지혜
,
박현주
,
김해든
,
윤화연
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2010-12 |
과제시작연도 |
2010 |
주관부처 |
식품의약품안전청 |
사업 관리 기관 |
식품의약품안전청 Korea Food & Drug Administration |
등록번호 |
TRKO201100007690 |
과제고유번호 |
1475005687 |
DB 구축일자 |
2013-04-18
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키워드 |
CYP2C19 유전형,약동학,한국인CYP2C19 genotype,pharmacokinetics,Korean
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초록
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한국인에서 약물대사효소인 CYP2C19 유전자 haplotype에 따른 보리코나졸 및 란소프라졸의 대사특성을 통해 약물대사효소의 활성 지표를 발굴하고자 하였다.
이를 위해 한국인 성인 남녀 497명을 대상으로 동양인에서 느린대사군(poor metabolizer, PM)과 관련이 있는 CYP2C19 유전자의 SNPs와 POR의 주요 SNP를 검색하여 minor allele frequency가 5% 이상인 common SNP에 대하여 haplotype 분석을 하였다. 이 haplotype pair (EM, Hetero EM, PM
한국인에서 약물대사효소인 CYP2C19 유전자 haplotype에 따른 보리코나졸 및 란소프라졸의 대사특성을 통해 약물대사효소의 활성 지표를 발굴하고자 하였다.
이를 위해 한국인 성인 남녀 497명을 대상으로 동양인에서 느린대사군(poor metabolizer, PM)과 관련이 있는 CYP2C19 유전자의 SNPs와 POR의 주요 SNP를 검색하여 minor allele frequency가 5% 이상인 common SNP에 대하여 haplotype 분석을 하였다. 이 haplotype pair (EM, Hetero EM, PM)에 따라 CYP2C19의 주요 기질 약물인 보리코나졸 400mg(브이펜드정®)을 경구투여한 후 보리코나졸과 대사체 N-oxide 보리코나졸의 혈장 중 농도를 HPLC-UV(PDA) 검출기를 이용하여 동시 정량하였다.
6개의 SNPs에 대한 haplotype 분석 결과, 주요 haplotype은 Hap1, Hap2 및 Hap3로 각각 55.4%, 27.8% 및 8.7%의 빈도로 나타났다. 또한, metabolic ratio를 비교하였을 때, 보리코나졸의 N-oxide 보리코나졸로의 대사는 H1군이 H2 및 H3군에 비해 현저하게 높게 나타난 것으로 보아, EM군에서의 보리코나졸의 대사가 빠르게 나타남을 알 수 있었다. 위의 haplotype pair에 따른 혈장 중 약물농도를 측정하여 약물속도론적 파라메타를 분석$\cdot$비교한 결과, 전체적으로는 보리코나졸의 $AUC_{0{\rightarrow}48}$, $AUC_{0{\rightarrow}\infty}$, $T_{1/2}$, CL/F은 군 간의 유의적인 차가 나타났으며, CYP2C19에 의해 형성된 대사산물(N-oxide 보리코나졸)은 $C_{max}$ 및 $T_{1/2}$ 에서 유의적인 차이가 있는 것으로 나타났다(p< 0.001). 자세히 살펴보면, 보리코나졸의 $AUC_{0{\rightarrow}\infty}$와 $T_{1/2}$ 는 유전자 변이가 없는 EM군과 비교하여 PM군에서 의미있는 증가가 관찰되었고, Hetero EM군에서는 $AUC_{0{\rightarrow}\infty}$가 EM군에 비해 평균 2배 가량, PM군에서는 $AUC_{0{\rightarrow}\infty}$가 EM군에 비해 평균 3배 가량 증가경향을 보였으며, 유의적인 차가 나타났다(p< 0.001). PM군에서 $T_{1/2}$ 는 EM군에 비해 평균 2배 가량 증가경향을 보였다. N-oxide 보리코나졸의 경우 EM군에서 $C_{max}$ 는 PM군에 비해 평균 2배 가량 증가경향을 보였으며, PM군에서 $T_{1/2}$는 평균 3배 가량 증가경향을 보였다.
Lansoprazole의 경우 $AUC_{0{\rightarrow}48}$, $AUC_{0{\rightarrow}\infty}$, $T_{1/2}$, CL/F 모두 EM군과 IM군간에는 유의한 차이를 보이지 않았으며, 다른 군과 PM간의 유의적인 차이를 보였다(p< 0.0001). PM군과 비교하여 EM군에서의 $T_{1/2}$는 3.9배 가량 감소하고, CL/F는 5.5배 가량 감소하고, $AUC_{0{\rightarrow}48}$와 $AUC_{0{\rightarrow}\infty}$는 4.6배 가량 증가하였다. 5-Hydroxy Lansoprazole의 경우 $C_{max}$ 및 $T_{1/2}$ 에서 유의적인 차이 (p< 0.0001)를 보였으며, PM군과 비교하여 EM군에서의 $C_{max}$는 3.9배 가량 증가, $T_{1/2}$는 2.6배 가량 감소하였다. Lansoprazole sulfone의 경우 모든 파라미터($AUC_{0{\rightarrow}48}$, $AUC_{0{\rightarrow}\infty}$, $T_{1/2}$, CL/F, $C_{max}$)가 다른 군과 PM간의 유의적인 차이를 보였다(p< 0.0001). Diplotype에 CYP2C19의 변이형이 둘다 존재하는 PM의 경우에서 많은 차이를 보이고 있는 것을 알 수 있다.
본 연구에서 보리코나졸 및 란소프라졸 대사에 관여하는 CYP2C19의 약물대사효소 활성 지표로서 haplotype을 제공할 수 있었으며, 추후, 유사약물의 약동$\cdot$약력학적 특성을 파악함으로써 CYP2C19에 의해 대사되는 의약품의 평가 및 가교시험에 대한 지표로서 활용할 수 있을 것으로 기대된다.
Abstract
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Objective : The aim of this study was to find the marker of CYP2C19 enzyme activity using voriconazole and Lansoprazole as a model drug in Korean.
Methods : We investigated the SNPs of CYP2C19 and cytochrome P450 oxidoreductase(POR) gene related to poor metabolizers in Korean for 401 volunteers.
Objective : The aim of this study was to find the marker of CYP2C19 enzyme activity using voriconazole and Lansoprazole as a model drug in Korean.
Methods : We investigated the SNPs of CYP2C19 and cytochrome P450 oxidoreductase(POR) gene related to poor metabolizers in Korean for 401 volunteers. Haplotype analysis was conducted for 6 SNPs (major allele frequency> 5%) and three major haplotypes (H1, H2, and H3) were found. Subjects were classified by the type of haplotype pair and voriconazole 400mg (Vfend®) were administered orally once to 39 healthy subjects who grouped by EM(H1/H1), Hetero EM(H1/H2, H1/H3), and PM(H2/H2, H2/H3, H3/H3)of CYP2C19 gene and major/minor allele of POR gene.
Results : The pharmacokinetic parameters of voriconazole and N-oxide voriconazole were analyzed. $AUC_{0{\rightarrow}\infty}$s in the groups with PM significantly higher than that in EM group and $T_{1/2}$ in PM group was significantly longer than that in EM group for voriconazole. $T_{1/2}$ in PM group for voriconazole N-oxide was significantly different with that in EM group. $AUC_{0{\rightarrow}\infty}$ and $T_{1/2}$ in PM groups were higher or longer than those in EM group for voriconazole N-oxide. Also $C_{max}$ for voriconazole N-oxide in PM group was significantly larger than that in EM group. Metabolic ratio in EM was significantly larger than that in HetEM and PM.
The pharmacokinetic parameters of lansoprazole, 5-OH lansoprazole and lansoprazole sulfone were analyzed. $AUC_{0{\rightarrow}\infty}$s in the groups with PM significantly higher than that in EM group and $T_{1/2}$ in PM group was significantly longer than that in EM group for lansoprazole. $C_{max}$ and $T_{1/2}$ in PM group for 5-OH lansoprazole was significantly different with that in EM group. $AUC_{0{\rightarrow}48}$, $AUC_{0{\rightarrow}\infty}$, $T_{1/2}$, CL/F and $C_{max}$ in PM groups were higher or longer than those in EM group for lansoprazole sulfone. Metabolic ratio in EM was significantly larger than that in HetEM and PM.
Discussion : In this study, we intend to provide the marker (haplotypes or SNPs) of CYP2C19 enzyme activity for application to conducting of the bridging study and approvals of new drug.
목차 Contents
- 자체연구개발과제 최종보고서...1
- 표지...2
- 요약문...4
- Summary...5
- 목차...6
- I. 연구개발과제 연구결과...7
- 제1장 연구개발과제의 개요...7
- 제2장 연구개발과제의 국내ㆍ외 연구개발 현황...11
- 제3장 연구개발과제의 연구수행 내용 및 결과...12
- 제4장 연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...62
- 제5장 연구개발과제의 목표달성도 및 관련분야에의 기여도...65
- 제6장 연구개발과제 연구개발 결과 활용계획...67
- 제7장 참고문헌...69
- 제8장 첨부서류...71
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