초록 ▼

1) 종양표지자를 이용한 난소암 맞춤치료를 위한 전략 수립
가) 수술 결과 예측 모델: 종양감축술 예후인자 분석
- CA125 (cut-off 500U/ml, positive likelihood ratio 1.87; odds ratio 3.7, strong association with suboptimal cytoreduction, 2010년 J Surg Oncol published)
- 예후예측을 판별하는 Nadir CA125의 한국 여성에서의 표준치 조사 (2011 J Gynecol Oncol published

1) 종양표지자를 이용한 난소암 맞춤치료를 위한 전략 수립
가) 수술 결과 예측 모델: 종양감축술 예후인자 분석
- CA125 (cut-off 500U/ml, positive likelihood ratio 1.87; odds ratio 3.7, strong association with suboptimal cytoreduction, 2010년 J Surg Oncol published)
- 예후예측을 판별하는 Nadir CA125의 한국 여성에서의 표준치 조사 (2011 J Gynecol Oncol published)
- HE4 (cut-off 100pM, strong association with suboptimal cytoreduction, odds ratio 2.5, p = 0.007, 2011년 SGO meeting 발표; 2011년 Annals of Surgical Oncology published)
나) 맞춤치료 의사결정 모델: 환자에 따른 항암화학요법 개인화(individualized) 항암화학요법 주기(cycle) 설정
- Subnormal CA125 level at remission state: retrospective cohort analysis - remission state의 serum CA125 level은 high risk factor이지만, chemotherapy의 individualization이 예후를 향상시키지 못함을 보고 (2011년 Gynecol Obstet Invest published)
다) CA125 level에 따른 neoadjuvant chemotherapy 개인화(individualized) 적용
- High serum CA125 level (>2,000 U/ml) 환자에서 neoadjuvant chemotherapy가 환자 예후를 향상시킬 수 있음을 발표 (2010년 IGCS meeting 발표, 2011년 Gynecol Oncol published)
2) 신규 종양 혈청표지자 개발을 위한 데이터베이스 확보
가) 정상대조군 및 난소암 환자군 간의 유망 신규 표지자 HE4를 이용한 조기 검진 모델의 한국 여성에서의 적용 가능성 확인 - 정상인 대 난소암 환자군 median level (111.7pM vs. 68.6pM). 한국 정상-난소암 대조군에서 HE4는 98% specificity에서 50.4%의 sensitivity를 보여서 CA125와 병용하였을 때 진단율의 상승을 기대하기 어려움을 발표 (2012 SGO meeting 발표예정)
나) 혈청 데이터베이스의 확보: 2010년 10월 현재 160명의 난소암 환자에서 환자 임상경과에 따라 292개의 샘플을 확보하였음(목표치의 150% 달성)
3) 분자표적치료제의 맞춤치료를 위한 표적치료관련 표현형 연구
- Genomic database query를 통한 표현형 선택: gene-set enrichement analysis(GSEA) - Duke univ. DB 및 Australia DB의 분석을 통해 PI3K-AKT pathway가 난소암 예후와 연관된 중요인자임을 확인
- Connectivity map을 이용하여 PI3K-AKT pathway를 억제할 수 있는 약제 발굴: thioridazine이 ovarian cancer cell에서 PI3K-AKT의 inhibition을 가져오며 cell cycle arrest를 통해 cytotoxicity 를 가져오는 것을 발표 (2010 IGCS 발표, 2011 Gynecol Oncol published)
3) 부인 암 세포주에서 Thioridazine 의 항암 활성 효과 검색 및 검증
가. 암 세포주에 Thioridazine 처리 후 MTT assay를 이용한 농도별 생존력 관찰
나. DAPI와 TUNEL 방법을 통한 세포내의 핵의 변화를 대조군과 비교하여 확인
다. Flow cytometry을 이용하여 cell cycle 변화 및 cell division 분석
라. 약물 처리 후 변화되는 단백질 (CDK, Cyclin D1, p21, p16, p-CDC25A etc.)을 분석
마. Western blotting 을 통해 세포사멸 경로 확인
바. Thioridazine을 처리한 세포주와 PI3K inhibitor인 LY294002 와 wortmannin 를 처리한 세포주를 가지 PI3K 활성 조사 및 비교 분석
사. 농도별에 따른 Akt 인산화 변화 관찰 및 mTOR 억제제인 Rapamycin을 처리한 세포주와의 비교 분석 및 down-stream의 4E-BP1 단백질의 인산화 변화 관찰
아. cisplatin 과 taxol 을 각각 동시에 처리했을 때 시너지를 볼 수 있는지 분석

Abstract ▼

1) Using in-silico gene signature based approach, we have demonstrated that thioridazine could inhibit phosphatidylinositol-3'-kinase (PI3K)/Akt pathway, and thus exert cytotoxicity in ovarian cancer cells. The current study indicated that in-silico approach, such as Connectivity Map, is a potential

1) Using in-silico gene signature based approach, we have demonstrated that thioridazine could inhibit phosphatidylinositol-3'-kinase (PI3K)/Akt pathway, and thus exert cytotoxicity in ovarian cancer cells. The current study indicated that in-silico approach, such as Connectivity Map, is a potentially useful method to identify the unknown cellular function among the drugs already in use in clinic. Owing to the property of Akt inhibition and additive cytotoxicity observed with the platinum compound, further research should be focused on this drug.
2) We measured HE4 in pretreatment serum samples from 80 women with epithelial ovarian cancer, using an enzyme-linked immunosorbent assay. The results were correlated with clinical data. Pretreatment serum HE4 seems to be an additional factor for predicting the outcome of patients with epithelial ovarian cancer. Due to its independence from established prognostic factors, serum HE4 may provide additional prognostic information.
3) Among patients who achieved remission after six cycles of carboplatin-paclitaxel chemotherapy, those with CA-125 of 10-35 U/ml at the time of remission were divided into two groups (group A: six cycles of standard chemotherapy vs. group B: two or more additional cycles) and were analyzed. The addition of two or more cycles of standard chemotherapy based on posttreatment CA-125 levels was not beneficial.
4) We retrospectively reviewed records of 314 patients with EOC including 94 patients who received NAC. After stratification by preoperative CA-125 levels, the progression-free survival (PFS) was compared between the NAC group and the primary debulking surgery (PDS) group. Our preliminary data suggests the possible interaction between CA-125 levels and survival benefit of NAC. The randomized trial data about NAC should be stratified by the reproducible and relevant criteria such as preoperative serum CA-125 level to elucidate true survival benefit of NAC in ovarian cancer.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 목차 ... 3
• 요약문 ... 4
• Project Summary ... 6
• 1. 연구의 최종목표 ... 7
• 2. 연구의 내용 및 결과 ... 7
• 3. 연구결과 고찰 및 결론 ... 10
• 4. 연구성과 및 목표달성도 ... 11
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 15
• 6. 참고문헌 ... 16
• 7. 첨부서류 ... 17
• II. 제 1세부과제 ... 18
• 제출문 ... 19
• 목차 ... 20
• 요약문 ... 21
• Project Summary ... 23
• 1. 연구의 최종목표 ... 24
• 2. 연구의 내용 및 결과 ... 24
• 3. 연구결과 고찰 및 결론 ... 25
• 4. 연구성과 및 목표달성도 ... 26
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 30
• 6. 참고문헌 ... 30
• 7. 첨부서류 ... 30
• III. 제 2세부과제 ... 34
• 목차 ... 35
• 요약문 ... 36
• Project Summary ... 38
• 1. 연구의 최종목표 ... 39
• 2. 연구의 내용 및 결과 ... 39
• 3. 연구결과 고찰 및 결론 ... 45
• 4. 연구성과 및 목표달성도 ... 46
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 48
• 6. 참고문헌 ... 48
• 7. 첨부서류 ... 50