초록 ▼

미국 FDA는 의생명과학의 눈부신 발전이 곧바로 질병의 예방 및 치료로 이어질 것이라는 기대와 달리 개발과정은 어려워지고, 비효율적이며, 비용은 높아져 우수한 의약품을 신속하게 환자에게 적용하는데 어려움이 있다고 보고하였다. 따라서 신약개발에 있어 새로운 제제의 안전성과 유효성을 정확하고, 신속하게, 그리고 저렴한 비용으로 증명하기 위해 실험실적 개념(신약후보물질 발굴)에서 상업화에 이르는 "critical path"에 새로운 신약개발 방법의 적용이 필요하게 되었다.
이에 본 연구는 새로운 연구방법의 필요성 및 최근의 연구경향

미국 FDA는 의생명과학의 눈부신 발전이 곧바로 질병의 예방 및 치료로 이어질 것이라는 기대와 달리 개발과정은 어려워지고, 비효율적이며, 비용은 높아져 우수한 의약품을 신속하게 환자에게 적용하는데 어려움이 있다고 보고하였다. 따라서 신약개발에 있어 새로운 제제의 안전성과 유효성을 정확하고, 신속하게, 그리고 저렴한 비용으로 증명하기 위해 실험실적 개념(신약후보물질 발굴)에서 상업화에 이르는 "critical path"에 새로운 신약개발 방법의 적용이 필요하게 되었다.
이에 본 연구는 새로운 연구방법의 필요성 및 최근의 연구경향에 맞추어, 신약개발의 초기 임상단계에 있어 최적의 생체표지자를 선정하고 적합한 약동/약력학 모델을 개발함으로써 learning trial의 지식을 confirmatory trial에 적용하는 일련의 과정을 제시하고자 하였다. 구체적으로, 유병률이 전세계적으로 상승추세에 있는 당뇨병 치료제를 연구대상의약품으로 하였으며, 그 중 새로운 계열의 당뇨병 치료제로 승인 받은 sitagliptin 을 최종 약물로 선정하였다. DPP-IV 와 actvie GLP-1 을 생체표지자로 설정한 임상시험을 수행하였으며, 수집된 검체에서 약물농도 및 생체표지자를 측정하였다. 측정결과로 컴퓨터 모델링 및 시뮬레이션을 수행하였으며, 농도/용량에 따른 DPP-IV 억제율 정도를 통해서 2상 용량 결정 과정을 제시하였다. 이와 같은 모델링 및 시뮬레이션 기법을 신약개발의 초기 임상연구 단계에 적용하게 된다면, 불확실성을 적절하게 평가하면서 약물을 효율적으로 개발할 수 있을 것이다. 또한, 이런 연구를 정리된 하나의 기반기술(platform)로 완성한다면 향후 신약개발에 있어 초기임상 결과를 이용한 시뮬레이션 기반 연구설계(simulation-based clinical trial design)의 훌륭한 사례로 제시될 수 있을 것이다.
또한 국내에서 활발히 이루어지고 있는 가교 시험을 보다 과학적이고, 정량적인 평가를 위하여 본 연구에서 얻어진 결과와 외국 가교자료를 모델링에 적용하였다. 수립된 모델로부터, 한국인, 서양인, 일본인의 파라미터를 산출하여, 민족 간 비교를 수행하였으며, 이로부터 민족 간의 유사한 약동-약력 관계를 확인할 수 있었다. 외국 가교자료에 있어 인구학적 자료 (체중, 신장, 성별), 분석법 등의 자료가 있을 경우 각 민족 간 정교한 비교가 가능할 것으로 예상된다.

Abstract ▼

Despite of recent development in biological medical sciences, US FDA reported there had been difficulties in applying excellent new drug treatment and prevention of diseases due to complicated, inefficient and high-cost development process. Therefore, new drug development process requires "critical

Despite of recent development in biological medical sciences, US FDA reported there had been difficulties in applying excellent new drug treatment and prevention of diseases due to complicated, inefficient and high-cost development process. Therefore, new drug development process requires "critical path" from laboratory concepts to industralization which demonstrates efficacy and safety for new molecular entity.
In accordance with novel research methods, this study suggested serial courses for applying information of learning trial to confirmatory trial by selecting optimized biomarker and developing proper pharmacokinetic/pharmacodynamic model in early phase clinical trial. As diabetes incidence is rising continuously worldwide, a new class of anti-diabetic agent, sitagliptin was chosen for the study drug. A clinical trial which utilizes DPP-IV and active GLP-1 as biomarkers was conducted, and concentration of sitagliptin and activtiy of biomarkers were determined from collected bioanalytic samples. We performed computer based modeling/simulation and presented phase 2 clinical trial dosages of sitagliptin based on inhibition (%) in consequence of concentration/dosage.
If these modeling and simulation could be applied to early phase clinical trial research, we can evaluate and minimize the uncertainty in drug development process. Moreover, the methods and results of study will be arranged as a platform with further studies, and this study can be a good example for simulation-based early clinical trial design in the near future.
As bridging study is actively conducted in Korea, the results of this research and other ethnic data were applied for modeling for more scientific and quantitative evaluation. From defined model, each pharmacokinetic/pharmacodynamic parameter for Korean, Caucasian and Japanese was calculated and compared among these countries. The pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship was comparable between populations. It will be possible to compare more finely when demographic data(body weight, hight, gender) are accessible.

목차 Contents

• 용역연구개발과제 최종보고서 ... 1
• 표지 ... 2
• 제출문 ... 4
• 목차 ... 5
• 표 목차 ... 6
• 그림 목차 ... 7
• Ⅰ. 총괄연구개발과제 요약문 ... 12
• 국문 요약문 ... 12
• Summary ... 14
• Ⅱ. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 16
• 제1장 총괄연구개발과제의 목적 및 필요성 ... 6
• 제2장 총괄연구개발과제의 내용 및 방법 ... 25
• 2.1 당뇨병 관련 Biomarker 검색 및 검토 ... 26
• 2.1.1 DPP-IV 억제제의 생체표지자 ... 26
• 2.1.2 DPP-IV 억제제의 근위 생체표지자와 임상결과변수와의 관계 ... 27
• 2.2 Sitagliptin 이용한 임상시험 설계 및 수행 ... 30
• 2.1.1 연구 목적 ... 30
• 2.1.2 목적 집단 선택 ... 30
• 2.1.3 유효성 평가 ... 31
• 2.1.4 피험자 수 산출 ... 31
• 2.1.5 시험 디자인 ... 32
• 2.3 약물농도, 생체표지자 분석 ... 34
• 2.3.1 약물농도분석 ... 34
• 2.3.2 DPP-IV 활성 분석 ... 34
• 2.3.3 active GLP-1 활성 분석 ... 35
• 2.4 DPP-IV inhibitor 계열 약물의 PK/PD 모델링 ... 36
• 2.4.1. 약동/약력학 비구획 모델 ... 36
• 2.4.2. 약동/약력학 구획 모델링 ... 36
• 2.4.3. 약동/약력학 컴퓨터 시뮬레이션 ... 36
• 2.4.4. DPP-IV 계열 신약 (Drug X ) 모델링 및 시뮬레이션 ... 36
• 2.5 Sitagliptin 가교자료 PK/PD 모델링 ... 37
• 2.5.1. 비구획 분석을 통한 가교자료 분석 ... 37
• 2.5.2 가교자료 평가 PK /PD 모델링 적용 ... 37
• 2.6 타계열의 PK/PD 모델링-시뮬레이션 유용성 평가 ... 37
• 제3장 총괄연구개발과제의 최종결과 및 고찰 ... 38
• 3.1 DPP-IV inhibitor 계열 약물의 PK/PD 모델링 ... 38
• 3.1.1 Sitagliptin 약동/약력 비구획 분석 ... 38
• 3.1.2 Sitagliptin 약동/약력 모델링 ... 45
• 3.1.3 DPP-IV 계열 신약(Drug X) 모델링 및 시뮬레이션 ... 66
• 3.2 Sitagliptin 가교자료 PK/PD 모델링 ... 71
• 3.2.1 가교시험 설계 시 일반적인 고려 ... 71
• 3.2.2 결과분석 ... 72
• 3.2.3 한계점 ... 78
• 3.2.4 고찰 ... 79
• 3.3 타계열의 PK/PD 모델링-시뮬레이션 유용성 평가 ... 80
• 3.3.1 약물 개발에 있어서의 시뮬레이션의 역할 ... 81
• 3.3.2. 약물 개발에 있어서의 시뮬레이션 예시 ... 83
• 3.4 최종 결론 및 고찰 ... 93
• 제4장 총괄연구개발과제의 연구성과 ... 94
• 4.1 총괄활용성과 ... 94
• 4.2 총괄활용계획 ... 95
• 제5장 총괄주요연구 변경사항 ... 96
• 제6장 총괄참고문헌 ... 97
• 제7장 총괄첨부서류 ... 102