초록 ▼

본 과제의 RFP에서는 의약품의 병용투여 시 약물동태연구를 통한 올바른 의약사용정보를 제공하고 약물동태연구를 위한 평가기술을 제시하며, 의약품개발자 및 허가심사자에게 약물상호작용에 적절한 정보를 제공하여 효율적인 의약품 허가심사 평가 지원 서비스 업무 개발과 지원을 하는 것을 연구목표로 하고 있다.
미국 FDA, 유럽 EMEA, 캐나다 보건성, 일본 후생성은 유효성과 안전성 측면에서의 약물상호작용 연구를 신약 개발과정에서 고려하도록 권고하고 관련 지침을 제공하고 있다. 국내에서도 2009.3.1. 이후에는 신약신청 시 의약품국

본 과제의 RFP에서는 의약품의 병용투여 시 약물동태연구를 통한 올바른 의약사용정보를 제공하고 약물동태연구를 위한 평가기술을 제시하며, 의약품개발자 및 허가심사자에게 약물상호작용에 적절한 정보를 제공하여 효율적인 의약품 허가심사 평가 지원 서비스 업무 개발과 지원을 하는 것을 연구목표로 하고 있다.
미국 FDA, 유럽 EMEA, 캐나다 보건성, 일본 후생성은 유효성과 안전성 측면에서의 약물상호작용 연구를 신약 개발과정에서 고려하도록 권고하고 관련 지침을 제공하고 있다. 국내에서도 2009.3.1. 이후에는 신약신청 시 의약품국제공통기술문서 (CTD) 양식으로 제출하도록 하여 약물상호작용 연구를 반드시 수행하도록 하고 있다. 이와 같은 연구 동향에 따라, 최신 약물상호작용의 종류와 기전 및 평가 기법과, 신약 개발자 및 심사자를 위한 약물상호작용 교육자료집 개발이 필요하다. 본 연구 기관은 의약선진국 연구 동향을 통해 최신 약물상호작용의 종류와 기전, 평가 기법을 조사하였고, 다제병용 가능성이 높은 약물 26개를 선정하여 이 약물과 병용 투여 시 상호작용을 일으킬 수 있는 약물 종류, 기전, 주의 사항 및 대처방안에 대한 자료집을 작성하였다. 또한 신약 개발 시 작성해야 할 CTD 중 약물상호작용에 관한 연구방법 및 결과 작성법에 관하여서 정리하여 위 조사 자료와 함께 교육 자료집을 작성하였다.
국내 신약 중 상호작용 내용이 상세히 보고되어 있지 않은 약물과 오래전에 개발되어 현재 많이 사용되고 있으나 상호작용이 보고되어 있지 않은 약물 중에서 처방빈도가 많으며, 병용 투여가 빈번한 약물인 ethambutol을 선정하였다. Ethambutol에 대하여 cocktail 연구를 수행하여, 특정 CYP isozyme에 대해 inhibition, induction을 나타내는지 확인 시험을 수행하였다. Cocktail 연구를 통해 CYP1A2를 ethambutol이 강력하게 저해하는 양상을 확인하였고, ethambutol과 상호작용 연구를 진행하기 위해 CYP1A2에 의해 주로 대사되는 기질인 (theophylline, amitriptyline) 에 대해 조사하였다. 이 약물과의 상호작용시험으로 장관막 투과도 시험, 약물수송체시험, CYP inhibition, induction 시험을 수행하였다. In vivo 상호작용시험으로 SD rat에 ethambutol과 theophylline의 병용 투여, ethambutol과 amitriptyline을 병용 투여 하였을 시에 약물동태학적 파라미터를 Winnolin program을 이용하여 산출하였다. 이를 theophylline과 amitriptyline을 단독으로 투여 하였을 때와의 약물동태학적 파라미터와 비교를 하였고, 이를 통한 약물 투여량의 조절에 관해 제안하였다.
최종적으로 약물상호작용 종류 및 기전에 대한 조사, 신약 개발 시 고려해야 할 약물상호작용 평가 기법 조사, 약물상호작용 허가 사항이 미반영된 약물 중 병용 투여가능성이 높은 약물 선정 후 in vitro/in vivo ADME 시험 수행, 신약 개발자 및 심사자를 위한 약물상호작용 교육자료를 개발하였다.

Abstract ▼

The objective of this study was to develop and support effective supporting service of approval and evaluation of drug by providing right information of drug use through pharmacokinetic study, presenting technique for evaluation of pharmacokinetic study, and providing adequate information of drug-dr

The objective of this study was to develop and support effective supporting service of approval and evaluation of drug by providing right information of drug use through pharmacokinetic study, presenting technique for evaluation of pharmacokinetic study, and providing adequate information of drug-drug interaction to drug developer and approval judge when drug is co-administered.
US FDA, Europe EMEA, Health Canada, and Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan recommend considering drug-drug interaction in terms of efficacy and safety when developing new drug, and provide relevant guidance. KFDA also forces to perform drug-drug interaction study by submitting CTD form when applying new drug. Depending on this kind of trend, it is needed to develop the type, mechanism, technique for evaluation and the education sourcebook of drug-drug interaction for drug developer and approval judge. We investigated type, mechanism, and technique for evaluation of drug-drug interaction of the latest drugs and selected twenty-six drugs of high possibility of co-administration, followed by making education sourcebook about type, mechanism, precaution, and management plan of drugs causing drug-drug interaction when co-administered. Also, we organized research method and format of result about drug-drug interaction of CTD that should be made when developing new drug, and made education sourcebook with the above investigational materials.
We selected ethambutol which is prescribed and co-administered frequently among new drugs of our country that are not reported drug-drug interaction in detail, and existing drugs that were developed long time ago and are used frequently, but are not reported as drug-drug interaction. We conducted test of inhibition and induction of ethambutol in specific CY P isozyme through cocktail assay. We found that ethambutol inhibits CYP1A2 strongly through cocktail assay, and investigated the substrates (theophylline, amitriptyline) that are metabolized by CY P1A2 mainly to conduct drug-drug interaction study. For this study, intestinal membrane permeability test, drug transporter test, and CY P inhibition/induction test were performed. For in vivo drug-drug interaction study, we administered ethambutol with theophylline, and with amitriptyline, respectively, and calculated pharmacokinetic parameters by Winnolin program. These data were compared with the data from administering theophylline and amitriptyline alone. Finally, we suggested that the dosage of ethambutol is needed to be adjusted.
Finally, we investigated type and mechanism of drug-drug interaction, investigated technique for evaluation of drug-drug interaction that is needed when developing new drug, conducted in vitro/in vivo ADME test after selecting drug of high possibility of co-administration which is not reported as drug-drug interaction, and developed education sourcebook of drug-drug interaction for drug developer and approval judge.

목차 Contents

• 제출문 ... 1
• 목차 ... 2
• I. 총괄연구개발과제 요약문 ... 4
• 1. 국문요약문 ... 4
• 2. 영문요약문 ... 6
• II. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 8
• 제1장 총괄연구개발과제의 목적 및 필요성 ... 8
• 1.1절 총괄연구개발과제의 목표 ... 8
• 1.2절 총괄연구개발과제의 목표달성도 ... 12
• 1.3절 총괄국내 • 외 기술개발 현황 ... 13
• 1.4절 총괄연구개발과정에서 수집한 국외과학기술정보 ... 14
• 제2장 총괄연구개발과제의 내용 및 방법 ... 15
• 2.1절 조사연구의 내용 및 방법 ... 15
• 2.2절 약물상호작용 평가 연구 ... 16
• 제3장 총괄연구개발과제의 최종결과 및 고찰 ... 37
• 3.1절 조사연구의 결과 ... 37
• 3.2절 약물상호작용 평가 연구 결과 ... 168
• 제4장 총괄연구개발과제의 연구성과 ... 204
• 4.1 총괄활용성과 ... 204
• 4.2 총괄활용계획 ... 206
• 제5장 총괄주요연구 변경사항 ... 207
• 제6장 총괄참고문헌 ... 208
• 제7장 총괄첨부서류 ... 212