[보고서]약물수송체에 의한 약물상호작용평가 연구

김규봉

약물수송체에 의한 약물상호작용평가 연구
Study on the evaluation of drug-drug interaction through drug transporters 원문보기

보고서 정보
주관연구기관	단국대학교 산학협력단
연구책임자	김규봉
참여연구자	김윤균 , 정국화 , 지영현 , 김선영
보고서유형	최종보고서
발행국가	대한민국
언어	한국어
발행년월	2012-11
과제시작연도	2012
주관부처	식품의약품안전청
사업 관리 기관	식품의약품안전청 Korea Food & Drug Administration
등록번호	TRKO201300028975
과제고유번호	1475006972
DB 구축일자	2013-09-21
키워드	약물수송체,약물상호작용,비임상,표준수순서Drug transporter,Drug interaction,Nonclinical,SOP

초록 ▼

우리나라에서 고령화 인구의 지속적인 증가로 인한 만성질환의 증가에 따른 약물병용의 증가와, 신약 개발의 고비용, 저효율로 인한 새로운 조성의 복합제 개발이 증가됨에 따라 약물상호작용의 중요성이 증대되고 있다. 약물대사와 더불어 약물수송체에 의한 약물상호작용에 대한 규제당국의 관심증가로 약물수송체에 의한 약물상호작용평가에 대한 가이드라인이 속속 제안되고 있다. 현재 발간된 가이
드라인은 수송체에 의한 약물상호작용에 대한 구체적 시험법을 제시하고 있지 않아, 의약품 개발 및 평가에 필요한 정보를 충분히 제공하고 있지 못한다. 따라서, 약물수송체에 의한 약물상호작용평가를 위한 구체적인 비임상평가시험법의 확립과 보급이 국내 신약개발지원과 의약품심사평가 분야에 시급히 요구되고 있다.
국내 신약 개발연구에서 약물상호작용 연구가 최근에야 자료 제출의 의무가 부여 되는 등 상대적으로 선진국에 비하여 매우 저조하다. 최근에 신약 개발시 약물상호작용 연구 자료 제출이 의무화 (2009년 3월부터)되고 새로운 조성의 복합제 개발 과정에서 약물상호작용 연구의 중요성이 높아진다. 식품의약품안전청에서는 ‘약물상호작용연구 및 표시지침 마련 연구’(2009, 자체) 및 ‘약물 다제 병용에 의한 약물상호작용 평가 연구’(2011, 용역)를 통하여 국내 신약 개발 연구자와 의약품 심사 평가자에게 약물상호작용평가에 대한 정보를 제공하였다. 그러나, 기 제공된 약물상호작용평가 연구에 대한 정보가 약물대사효소계에 치중하였으며, 최근 선진국의 의약품 규제 당국의 경우 약물수송체에 대한 가이드라인을 제공하는 등 새로운 기술을 이용한 약물상호 작용 평가 연구를 제안하고 있다. 따라서, 국내 신약개발 연구와 의약품 심사 평가자에게 약물수송체에 의한 약물상호작용 평가 연구를 제공하는 것은 매우 시의적절하고 중요하다. 미국의FDA, 유럽의 EMEA, 일본 후생성, 캐나다 보건성 등에서는 이미 약물상호작용 평가 연구 지침을 마련하였으며, 새로운 정보로 계속 업데이트하고 있다.

목차 Contents

용역연구개발과제 최종보고서 ... 1
표지 ... 2
제출문 ... 4
목차 ... 5
Table 목차 ... 7
Figure 목차 ... 9
I. 총괄연구개발과제 요약문 ... 15
국문 요약문 ... 15
Summary ... 18
II. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 21
제1장 총괄연구개발과제의 목적 및 필요성 ... 21
제2장 총괄연구개발과제의 내용 및 방법 ... 33
제3장 총괄연구개발과제의 최종결과 및 고찰 ... 60
제4장 총괄연구개발과제의 연구성과 ... 122
제5장 총괄주요연구 변경사항 ... 124
제6장 총괄첨부서류 ... 125
III. 제1세부연구개발과제 연구결과;약물수송체에 의한 약물상호작용평가 연구 ... 126
제1세부 연구개발과제 요약문 ... 126
제2장 세부연구개발과제의 목적 ... 128
제3장 세부연구개발과제의 내용 및 방법 ... 132
제4장 세부연구개발과제의 결과 및 고찰 ... 144
제5장 참고문헌 ... 181
IV. 제2세부연구개발과제 연구결과;약물수송체에 의한 약물상호작용 평가를 위한 in vitro 시험법 연구 ... 184
제2세부 연구개발과제 요약문 ... 185
제2장 세부연구개발과제의 연구목적 ... 187
제3장 세부연구개발과제의 내용 및 방법 ... 195
제4장 세부연구개발과제의 결과 및 고찰 ... 211
제5장 세부참고문헌 ... 236
<첨부 1. 표준작업수순서> ... 241
<첨부 2. 약물수송체에 의한 약물상호작용연구 가이드라인(안)> ... 268

표/그림 (116)

표 Figure 1. 임상 시험에서 각 단계까지의 성공률
표 Figure 2. Digoxin과 valspodar의 약물상호작용
표 Figure 3. OATP1B1의 PCR product
표 Figure 4. pcDNA/FRT vector의 map
표 Figure 5.. OATP1B1의 cloning product
표 Figure 7. OATP1B3의 cloning product
표 Figure 6. OATP1B3의 PCR product
표 Figure 8. pcDNA3.1/hygro
표 Figure 9. PGP의 cloning product
표 Figure 10. BCRP의 PCR product
표 Figure 11. Human OATP1B3를 발현하는 MDCK 세포주에서의 uptake 연구의 예
표 Figure 12. Human MDR1을 발현하는 MDCK 세포주에서의 basal to apical 물질 수송 연구의 예
표 Figure 13. OATP1B1의 발현
표 Figure 14. OATP1B1의 [3H] estradiol-17β-glucuronide 수송을 저해하는 약물.
표 Figure 15. OATP1B1의 [3H] estradiol-17β-glucuronide 수송을 저해하지 않은 약물.
표 Figure 16. OATP1B3의 발현
표 Figure 17. OATP1B3의 [3H] estradiol-17β-glucuronide 수송을 저해하는 약물.
표 Figure 17. OATP1B3의 [3H] estradiol-17β-glucuronide 수송을 저해하는 약물.
표 Figure 18. OATP1B3의 [3H] estradiol-17β-glucuronide 수송을 저해하지 않은 약물.
표 Figure 18. OATP1B3의 [3H] estradiol-17β-glucuronide 수송을 저해하지 않은 약물.
표 Figure 19. OAT1의 발현
표 Figure 20. OAT1의 [3H] p-aminohippuric acid 수송을 저해하는 약물.
표 Figure 22. OAT3의 발현
표 Figure 21. OAT1의 [3H] p-aminohippuric acid 수송을 저해하지 않은 약물.
표 Figure 23. OAT3의 [3H] estrone-3-sulfate 수송을 저해하는 약물.
표 Figure 24. OAT3의 [3H] estrone-3-sulfate 수송을 저해하지 않은 약물.
표 Figure 24. OAT3의 [3H] estrone-3-sulfate 수송을 저해하지 않은 약물.
표 Figure 25. OCT2의 발현
표 Figure 26. OCT2의 [3H] 1-methyl-4-phenylpyridinium 수송을 저해하는 약물.
표 Figure 27. OCT2의 [3H] 1-methyl-4-phenylpyridinium 수송을 저해하지 않은 약물.
표 Figure 27. OCT2의 [3H] 1-methyl-4-phenylpyridinium 수송을 저해하지 않은 약물.
표 Figure 28. PGP의 발현
표 Figure 29. PGP의 [3H] digoxin 수송을 저해하는 약물.
표 Figure 30. PGP의 [3H] digoxin 수송을 저해하지 않은 약물.
표 Figure 31. BCRP의 발현
표 Figure 30. PGP의 [3H] digoxin 수송을 저해하지 않은 약물.
표 Figure 32. BCRP의 [3H] methotrexate 수송을 저해하는 약물.
표 Figure 33. BCRP의 [3H] methotrexate 수송을 저해하지 않은 약물.
표 Figure 33. BCRP의 [3H] methotrexate 수송을 저해하지 않은 약물.
표 Figure 34. Digoxin의precursor ion (A) 및 product ion (B)의 mass spectrum
표 Figure 37. 내부표준물질이 포함된 공혈장의 크로마토그램
표 Figure 36. 공혈장의 크로마토그램
표 Figure 35. 내부표준물질의 precursor ion (A) 및product ion (B)의 mass spectrum
표 Figure 39. 혈장 중 Digoxin 의 검량선
표 Figure 38. Digoxin 5 ng/ml 및 내부표준물질이 포함된 공혈장의 크로마토그램
표 Figure 40. Pravastatin의 precursor ion (A) 및 product ion (B)의 mass spectrum
표 Figure 41. 내부표준물질의 precursor ion (A) 및 product ion (B)의 mass Spectrum
표 Figure 43. 내부표준물질이 포함된 공혈장의 크로마토그램
표 Figure 42. 공혈장의 크로마토그램
표 Figure 45. 혈장 중 Pravastatin 의 검량선
표 Figure 44. Pravastatin 2 ng/ml 및 내부표준물질이 포함된 공혈장의 크로마토그램
표 Figure 46. 대조군 (●), cyclosporine 저용량 (◯, 10 mg/kg), cyclosporine 고용량 (▼, 40mg/kg) 전처치 후 digoxin 정맥투여 (2 mg/kg) 후 혈중 digoxin의 체내 동태 (n=6-7)
표 Figure 47. 대조군 (●), cyclosporine 저용량 (◯, 10 mg/kg), cyclosporine 고용량 (▼, 40mg/kg) 전처치 후 digoxin 경구투여 (10 mg/kg) 후 혈중 digoxin의 체내 동태 (n=6-7)
표 Figure 48. 대조군 (●), cyclosporine 저용량 (◯, 10 mg/kg), cyclosporine 고용량 (▼, 40
표 Figure 49. 대조군 (●), cyclosporine 저용량 (◯, 10 mg/kg), cyclosporine 고용량 (▼, 40mg/kg) 전처치 후 pravastatin 경구투여 (100 mg/kg) 후 혈중 pravastatin의 체내 동태(n=5-7)
표 Figure 50. 대조군 및 cyclosporine 저용량(10 mg/kg) 및 고용량 (40mg/kg) 전처치 후 digoxin 및 pravastatin의 AUC 변화
표 Figure 51. Human OATP1B3를 발현하는 MDCK 세포주에서의 uptake 연구
표 Figure 52. Human MDR1을 발현하는 MDCK 세포주에서의 basal to apical 물질 수송 연구
표 Figure 1-1. Digoxin의precursor ion (A) 및 product ion (B)의 mass spectrum
표 Figure 1-2. 내부표준물질의 precursor ion (A) 및product ion (B)의 mass spectrum
표 Figure 1-4 내부표준물질이 포함된 공혈장의 크로마토그램
표 Figure 1-3. 공혈장의 크로마토그램
표 Figure 1-6. 혈장 중 Digoxin 의 검량선
표 Figure 1-5. Digoxin 5 ng/ml 및 내부표준물질이 포함된 공혈장의 크로마토그램
표 Figure 1-7. Pravastatin의 precursor ion (A) 및 product ion (B)의 mass spectrum
표 Figure 1-8. 내부표준물질의 precursor ion (A) 및 product ion (B)의 mass Spectrum
표 Figure 1-9. 공혈장의 크로마토그램
표 Figure 1-10. 내부표준물질이 포함된 공혈장의 크로마토그램
표 Figure 1-11. Pravastatin 2 ng/ml 및 내부표준물질이 포함된 공혈장의 크로마토그램
표 Figure 1-12. 혈장 중 Pravastatin 의 검량선
표 Figure 1-13. 대조군 (●), cyclosporine 저용량 (◯, 10 mg/kg), cyclosporine 고용량 (▼, 40mg/kg) 전처치 후 digoxin 정맥투여 (2 mg/kg) 후 혈중 digoxin의 체내 동태 (n=6-7)
표 Figure 1-14. 대조군 (●), cyclosporine 저용량 ((◯, 10 mg/kg), cyclosporine 고용량 (▼, 40mg/kg) 전처치 후 digoxin 경구투여 (10 mg/kg) 후 혈중 digoxin의 체내 동태 (n=6-7)
표 Figure 1-15. 대조군 (●), cyclosporine 저용량 (◯,, 10 mg/kg), cyclosporine 고용량 (▼, 40mg/kg) 전처치 후 pravastatin 정맥투여 (10 mg/kg) 후 혈중 pravastatin의 체내 동태 (n=5-7)
표 Figure 1-16. 대조군 (●), cyclosporine 저용량 (◯,, 10 mg/kg), cyclosporine 고용량 (▼, 40mg/kg) 전처치 후 pravastatin 경구투여 (100 mg/kg) 후 혈중 pravastatin의 체내 동태(n=5-7)
표 Figure 1-17. 대조군 및 cyclosporine 저용량(10 mg/kg) 및 고용량 (40 mg/kg) 전처치 후 digoxin 및 pravastatin의 AUC 변화
표 Figure 2-1. 임상 시험에서 각 단계까지의 성공률
표 Figure 2-2. Digoxin과 valspodar의 약물상호작용
표 Figure 2-3. OATP1B1의 PCR product
표 Figure 2-4. pcDNA/FRT vector의 map
표 Figure 2-5. OATP1B1의 cloning product
표 Figure 2-6. OATP1B3의 PCR product
표 Figure 2-7. OATP1B3의 cloning product
표 Figure 2-8. pcDNA3.1/hygro
표 Figure 2-9. PGP의 cloning product
표 Figure 2-10. BCRP의 PCR product
표 Figure 2-11. Human OATP1B3를 발현하는 MDCK 세포주에서의 uptake 연구의 예
표 Figure 2-12. Human MDR1을 발현하는 MDCK 세포주에서의 basal to apical 물질 수송 연구의 예.
표 Figure 2-13. OATP1B1의 발현
표 Figure 2-14. OATP1B1의 [3H] estradiol-17β-glucuronide 수송을 저해하는 약물.
표 Figure 2-15. OATP1B1의 [3H] estradiol-17β-glucuronide 수송을 저해하지 않은 약물.
표 Figure 2-16. OATP1B3의 발현
표 Figure 2-17. OATP1B3의 [3H] estradiol-17β-glucuronide 수송을 저해하는 약물.
표 Figure 2-17. OATP1B3의 [3H] estradiol-17β-glucuronide 수송을 저해하는 약물.
표 Figure 2-18. OATP1B3의 [3H] estradiol-17β-glucuronide 수송을 저해하지 않은 약물.
표 Figure 2-18. OATP1B3의 [3H] estradiol-17β-glucuronide 수송을 저해하지 않은 약물.
표 Figure 2-19. OAT1의 발현
표 Figure 2-20. OAT1의 [3H] p-aminohippuric acid 수송을 저해하는 약물.
표 Figure 2-22. OAT3의 발현
표 Figure 2-21. OAT1의 [3H] p-aminohippuric acid 수송을 저해하지 않은 약물
표 Figure 2-23. OAT3의 [3H] estrone-3-sulfate 수송을 저해하는 약물.
표 Figure 2-24. OAT3의 [3H] estrone-3-sulfate 수송을 저해하지 않은 약물.
표 Figure 2-24. OAT3의 [3H] estrone-3-sulfate 수송을 저해하지 않은 약물.
표 Figure 2-25. OCT2의 발현
표 Figure 2-26. OCT2의 [3H] 1-methyl-4-phenylpyridinium 수송을 저해하는 약물.
표 Figure 2-27. OCT2의 [3H] 1-methyl-4-phenylpyridinium 수송을 저해하지 않은 약물.
표 Figure 2-27. OCT2의 [3H] 1-methyl-4-phenylpyridinium 수송을 저해하지 않은 약물.
표 Figure 2-28. PGP의 발현
표 Figure 2-29. PGP의 [3H] digoxin 수송을 저해하는 약물.
표 Figure 2-30. PGP의 [3H] digoxin 수송을 저해하지 않은 약물
표 Figure 2-30. PGP의 [3H] digoxin 수송을 저해하지 않은 약물
표 Figure 2-31. BCRP의 발현
표 Figure 2-33. BCRP의 [3H] methotrexate 수송을 저해하지 않은 약물.
표 Figure 2-32. BCRP의 [3H] methotrexate 수송을 저해하는 약물.
표 Figure 2-33. BCRP의 [3H] methotrexate 수송을 저해하지 않은 약물.
표 Figure 2-34. Human OATP1B3를 발현하는 MDCK 세포주에서의 uptake 연구.
표 Figure 2-35. Human MDR1을 발현하는 MDCK 세포주에서의 basal to apical 물질 수송 연구

과제명(ProjectTitle) :	-
연구책임자(Manager) :	-
과제기간(DetailSeriesProject) :	-
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