초록 ▼

목적: 간염 혹은 여러 가지 간질환으로 인한 업원 환자나 수술 후의 간기능 저하 등에 필수적으로 요구되는 주사제로서의 간질환 치료 및 간기능의 회복을 증진 시킬수 있는 약물은 매우 필요하리라고 믿는다. 그러나 실제 사용할 수 있는 주사제는 극히 드물며 효력 또한 미미하다고 알려져 있기에 본 연구과제의 필요성은 매우 크리라고 믿는다. 본 연구는 정맥주사제로 가능한 수용성 DDB 유도체의 개발을 위하여 제제학적 방법보다는 의약화학적 접근 방법으로 수용성 DDB유도체를 합성하고, 여러 가지 독성시험 및 일반 약리시험과 약효실험을 행하여

목적: 간염 혹은 여러 가지 간질환으로 인한 업원 환자나 수술 후의 간기능 저하 등에 필수적으로 요구되는 주사제로서의 간질환 치료 및 간기능의 회복을 증진 시킬수 있는 약물은 매우 필요하리라고 믿는다. 그러나 실제 사용할 수 있는 주사제는 극히 드물며 효력 또한 미미하다고 알려져 있기에 본 연구과제의 필요성은 매우 크리라고 믿는다. 본 연구는 정맥주사제로 가능한 수용성 DDB 유도체의 개발을 위하여 제제학적 방법보다는 의약화학적 접근 방법으로 수용성 DDB유도체를 합성하고, 여러 가지 독성시험 및 일반 약리시험과 약효실험을 행하여 각종 간질환의 예방 및 치료제로서의 정맥주사제를 개발할려는 것이 근본 목적이다.
연구방법: 제 1세부과제: 수용성 DDB-S 의 합성은, DDB 의 메틸에스테르를 KOH로 가수분해하여 카아복실산을 합성한 후 치오닐크로라이드와 반응시켜 아실클로라이드를 합성하였다. 포름알데하이드와 아실클로라이드를 반응 시켜 알파클로르메틸에스테르를 합성한 후 에틸아미노에탄올을 반응시켜 알파아미노에틸에스테르를 합성하였다. 이 화합물 적정량을 아세톤에 녹인 후 1.0M Hydrogen chloride in diethylether를 1.2M 비율로 가하여 침전되는 염산염을 여과하고, 이소프로필알콜에서 재결정하여 수용성 DDB-S를 얻을 수 있었다. 염산DDB-S를 50 정제수에 용해,교반한 후 냉동건조기에 넣어 건조한 분말을 얻었으며 잔류 유기용매를 완전 제거하였으며, 타세부과제에 공급한다. * SD 계 웅성 흰쥐를 이용하여 CCL4 와 DMN(Dimethylnitrsoamine)에 의해 유발된 간 섬유증/간경변증에 대한 DDB-S 의 예방 및 치료효과실험을 행하였다. * 염산 DDB-S 의 여러 가지 수액제제와의 혼합조제액의 안정성을 시험하였다. * SD계 풍성 흰쥐를 이용하여 Alcohol 에 의해 유발된 알코올성 급성 간 손상 및 알코올성 지방간, 알코올성 간염에 대한 DDB-S 의 예방효과 실험을 행하였다. 즉, 흰쥐 간의 조직학적실험으로 Sirus red 염색과 Hematoxylin-Eosin 이중 염색을 행하여 관찰하고, 면역조직화학염색을 행하여 TNF-의 발현을 확인하고 그 정도를 관찰하였다. 전자 현미경 검사와 혈청 중의 여러 가지 생화학적 검사를 행하여 판정하였다.

Abstract ▼

DDB(Dimethyl-4,4' -dimethoxy-5,6,5' ,6' -dimethylene dioxybiphenyl-2,2' -dicarboxylate) is a synthetic analogue of Schisandrin C, one of the components isolated from Fructus Schisandrae which is a traditional Chinese medicine. Fructus Schisandrae was found to be effective in improving liver function

DDB(Dimethyl-4,4' -dimethoxy-5,6,5' ,6' -dimethylene dioxybiphenyl-2,2' -dicarboxylate) is a synthetic analogue of Schisandrin C, one of the components isolated from Fructus Schisandrae which is a traditional Chinese medicine. Fructus Schisandrae was found to be effective in improving liver functions and the symptoms of patients with chronic viral hepatitis B. DDB is an intermediate for the synthesis of the regioisomer of Schisandrin C. Unexpectedly, DDB was shown to protect against , D-galactosamine, thioacetamide and prednisolone induced liver injuries in mice and rats. The toxicity of DDB was found to be very low. Since 1977, DDB has been tried clinically. in viral hepatitis B patients. The results indicate that DDB markedly improved impaired liver functions such as the elevated SGPT, bilirubin, -fetal protein and symptoms of the patients. However, DDB is very insoluble in water.
The objectives of this study are as the followings; 1) Synthesis of DDB-S·HCl, a water-soluble DDB derivative, from DDB. 2) The study on the preventive and therapeutic effects of DDB-S on the liver fibrosis/ cirrhosis in rats induced by or dimethylnitrosamine, 3) A teratogenicity study on DDB-S in rats. 4). Evaluation of safety, tolerability and pharmacokinetics of Lebecel(DDB-S); A Phase I Clinical Trial. 5) Stability of DDB-S in parenterals nutrient solutions. 6) A study on the metabolism of DDB-S and the mebtaolic enzymes. 7) A study on the hepatoprotective effects of DDB-S on alcohol-induced liver injury in rats 8) Evaluation of Safety, Tolerability and Efficacy of Multiple Intravenous Doses of Parenteral DDB-S in Patients with Chronic Viral Hepatitis - Phase II Trial

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 목 차 ... 3
• I. 연구개발결과 요약문 ... 5
• 요약문 ... 5
• SUMMARY ... 7
• II. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 9
• 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 9
• 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과 ... 11
• 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 12
• 4. 사업화 목표 달성도 및 계획 ... 12
• 5. 총괄연구개발과제의 연구성과 ... 15
• 6. 연구개발결과의 파급효과 ... 22
• 7. 첨부서류 ... 22
• III. 제1세부연구개발과제 연구결과:염산디디비에스의 합성 및 유연물질에 관한 연구, 염산디디비에스의 합성 및 만성 간염 효과에 관한 연구, 염산디디비에스의 합성 및 혼합조제액에서의 안정성에 관한 연구, 염산디디비에스의 합성 및 알콜성 지방간염에 대한 효과 연구 ... 65
• 1. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 65
• 2. 제1세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 65
• 3. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 81
• 4. 제1세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 100
• 5. 제1세부연구개발과제의 연구성과 ... 136
• 6. 참고문헌 ... 140
• IV. 제2세부연구개발과제 연구결과:염산디디비에스의 B형 간염바이러스 증식 억제 효과 검색 ... 149
• 1. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 150
• 2. 제2세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 151
• 3. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 153
• 4. 제2세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 157
• 5. 제2세부연구개발과제의 연구성과 ... 157
• 6. 참고문헌 ... 157
• V. 제3세부연구개발과제 연구결과:DDB-S주사제의 안정성, 내약성 및 약동학 적 특성 평가를 위한 제1상 임상시험 ... 160
• 1. 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 161
• 2. 제3세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 161
• 3. 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 175
• 4. 제3세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 178
• 5. 제3세부연구개발과제의 연구성과 ... 180
• 6. 참고문헌 ... 181
• VI. 제4세부연구개발과제 연구결과:염산 디디비에스 주사제 제조 ... 182
• 1. 제4세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 183
• 2. 제4세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 183
• 3. 제4세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 183
• 4. 제4세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 183
• 5. 제4세부연구개발과제의 연구성과 ... 183
• 6. 참고문헌 ... 183
• VIII. 제5세부연구개발과제 연구결과:염산 디디비에스의 생식독성 시험 연구 ... 184
• 1. 제5세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 185
• 2. 제5세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 185
• 3. 제5세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 187
• 4. 제5세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 191
• 5. 제5세부연구개발과제의 연구성과 ... 192
• 6. 참고문헌 ... 193
• IX. 제6세부연구개발과제 연구결과:염산 디디비에스의 인체대사 및 관여 효소에 관한 연구 ... 195
• 1. 제6세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 196
• 2. 제6세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 196
• 3. 제6세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 199
• 4. 제6세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 220
• 5. 제6세부연구개발과제의 연구성과 ... 220
• 6. 참고문헌 ... 221
• 위탁연구개발과제 연구결과(세부과제별로 작성) ... 222
• 1. 위탁연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 223
• 2. 위탁연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 224
• 3. 위탁연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 226
• 4. 위탁연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 231
• 5. 위탁연구개발과제의 연구성과 ... 232
• 6. 참고문헌 ... 232