초록 ▼

대웅제약의 상피세포성장인자(EGF)는 사람의 상처를 치유하는 내인성 인자로서 난치성 만성상처로 고통을 받는 환자들에게서 치료효과를 기대할 수 있는 의약품임. 또한 인체 내 존재하는 EGF와 동일한 구조이므로 효과는 매우 좋고 부작용은 없는 의약품임. 대웅제약에서는 자체 연구비와 보건 복지부 지원을 통해 EGF의 완전제품화를 위해 노력하였음. 94년부터 97년까지 유전공학적 방법을 사용하여 생산된 고순도 재조합 EGF에 대하여 독성, 약효, 일반약리 및 약물동력학 시험을 포함한 전임상 시험을 완료하였음. 또한 안연고 및 외용액제 각각

대웅제약의 상피세포성장인자(EGF)는 사람의 상처를 치유하는 내인성 인자로서 난치성 만성상처로 고통을 받는 환자들에게서 치료효과를 기대할 수 있는 의약품임. 또한 인체 내 존재하는 EGF와 동일한 구조이므로 효과는 매우 좋고 부작용은 없는 의약품임. 대웅제약에서는 자체 연구비와 보건 복지부 지원을 통해 EGF의 완전제품화를 위해 노력하였음. 94년부터 97년까지 유전공학적 방법을 사용하여 생산된 고순도 재조합 EGF에 대하여 독성, 약효, 일반약리 및 약물동력학 시험을 포함한 전임상 시험을 완료하였음. 또한 안연고 및 외용액제 각각에 대하여 제1상 임상시험을 수행하여 인체에 안전한 의약품으로 확인하였음. 98년부터 2001년까지 EGF 외용액에 대해서 124명의 당뇨병성 족부 궤양 환자를 대상으로 서울대병원을 비롯한 서울 소재 6개 병원에서 제2상 임상시험을 수행하였음. 그 결과, EGF 50ug/ml이 위약에 비해 충분히 유의성 있게 효과가 좋았으며(72.5% vs. 50%, p=0.0194), 안전성도 확인되었음.
현재 대웅제약의 이지에프 외용액은 희귀의약품으로 지정되어 있으며, 2상 종료 후 3상 임상시험 수행을 조건부로 하여 식품의약품안전청으로부터 시판허가를 얻어 2001년 9월에 발매되었음. 하지만 제3상 임상시험을 수행하지 않으면 시판허가가 취소되며 적응증을 넓히거나 화장품 등과 같이 타 분야로 EGF 적용 분야를 확대하는 것이 불가능해 짐.
본 연구개발의 최종 목표는 제3상 임상시험을 통해 EGF를 피부재생제 의약품으로 개발하여 완전제품화 하는 것임. 이를 위해 서울대병원을 비롯한 11개 병원과 1개의 coordination center를 통해서 2001년 9월부터 2005년 5월까지 제3상 임상시험을 진행하였음. 평가유효환자 146명 완료를 목표로 Wagner 분류법에 의해 Grade 2, 3에 해당하는 족부 궤양이 있는 당뇨병 환자를 대상으로 12주 동안 매일 EGF 또는 Placebo를 2회 적용한 후 3개월 follow-up 을 통해 임상시험을 종료한 후 완치율을 비교하여 피부재생 효과를 평가하였음. 1차년도(2001.06~2002.04)에서는 당뇨병성 족부 궤양에 대한 제3상 임상시험을 준비, 시작하여 61명의 평가 유효환자가 등록되어 167%(목표 임상진행율 25% ; 평가 유효환자수 37명)의 목표 달성율 보였음. 2차년도 (2002.05~2003.04)에서는 105명의 평가 유효환자가 등록되어 128%(목표 임상진행율 60% ; 평가 유효환자수 88명)의 목표 달성율을 보였음. 3차년도 (2003.05~2004.04)에서는 134명의 평가 유효환자가 등록되어 91.7%(목표 임상진행율 100%)의 목표 달성율을 보였음. 당초 3차년도에 이상시험을 종료할 계획이었으나 족부궤양 환자수가 한정되어 있고 잘 발생하지 않는 희귀 질환이라 임상시험 초기와 비교하여 환자등록 속도가 약간 낮아졌음. 또한 임상탈락율이 당초 예상하였던 10%를 상회하여 평가 유효환자 수가 그 만큼 적어져 임상시험 진행 및 전체 연구개발일정이 다소 지연되었음. 4차년도(2004.05~2005.4.30)에서는 집중적으로 다양한 방법을 사용하여 환자모집을 하였음. 그 결과, 총 184명의 환자가 등록되었고 평가 유효환자 147명이 완료되어 임상시험을 종료할 수 있었음(임상시험 최초 등록환자 S01(서울대학교병원) 2001/09/26 등록, 마지막 등록환자 E15(노원을지병원), 2004/11/15등록, 2005/05/07 마지막 방문).
당초 4차년도에 임상시험 종료외에 결과보고서 작성, KFDA 승인까지 할 계획이었으나 전체 일정이 지연되었음. 따라서 결과보고서의 각병원 IRB 승인은 2005년 8월에, KFDA 승인은 12월에 받을 계획임. 현재 임상시험 종료 후 통계분석이 진행되고 있어 본 보고서에는 기본적인 임상시험 결과가 제시되어 있고 세부적인 분석과 결과 변수에 영향을 미치는 인자들을 보정한 결과 산출까지는 시간이 더 필요한 상태임.
본 임상시험의 결과 총 184명이 임상시험에 참여하였으며 29명이 중도에 탈락되어 155명이 임상시험을 완료하였음. ITT분석 대상은 참여 환자 184명 중 선정기준에 위반되거나 병용금지 약물을 복용한 10명을 제외한 174명으로 시험군 91명, 대조군 83명이었음. ITT 분석결과 시험군의 완치율이 46.2%, 대조군의 완치율이 37.3%를 보여 시험군의 완치율이 대조군보다 약 9% 가량 높게 나타났음.
족부궤양 치료에 큰 영향을 미치는 요인 중에 하나인 ABPI에 따른 족부궤양의 완전회복율을 비교하면 ITT 분석 결과 ABPI 0.6이상~1.0미만인 군에서 시험군의 완치율 47.1%, 대조군의 완치율 23.3%, ABPI 1.0 이상인 군에서 시험군의 완치율 45.6%, 대조군의 완치율 45.3%로, ABPI 0.6이상~1.0미만인 군에서 시험군의 완치율이 대조군보다 23.8% 높게 나타났음. ABPI가 낮은 층화군에서 시험군과 대조군의 차이가 커짐을 알 수 있음. 이를 통해 이지에프는 혈액순환이 좋지 못한 ABPI 0.6이상~1.0미만인 환자들에서 더 큰 효과를 발휘함을 알 수 있었음.
임상적 이상반응에 대한 평가는 시험군 94명, 대조군 90명으로 총 184명을 대상으로 하였음. 임상시험기간 중 한가지 이상의 이상반응이 발견된 환자는 모두 61명(33.2%)으로 대조군에서 31명 (34.4%), 시험군에서 30명(31.9%)이었음. 이상반응 발생건수는 모두 83건(45.1%)으로 대조군에서 46(51.1%), 시험군에서 38건(40.4%)이었음. 본 임상시험 기간동안 예상하지 못한 중대한 이상약물반응은 한 건도 발생하지 않았음. 신체계 통별 이상반응은 없엇음. 이상과 같이 임상시험 결과 특이한 이상반응이 관찰되지 않았고, 신체계통별 이상반응 발생률도 대조군에 비해 시험군에서 특별한 차이를 보이지 않았으므로 시험약물인 EGF의 안전성을 확인할 수 있었음.

Abstract ▼

The rhEGF(recombinant human Epidermal Growth Factor) is expected to heal the chronic wound in human as a endogenous factor. Daewoong EGF has been developed through the genetic engineering method and is very effective and safe because it is identical to intact human EGF. The safety was confirmed thro

The rhEGF(recombinant human Epidermal Growth Factor) is expected to heal the chronic wound in human as a endogenous factor. Daewoong EGF has been developed through the genetic engineering method and is very effective and safe because it is identical to intact human EGF. The safety was confirmed through phase I trial and preclinical trial including toxicity test, specific effect test, general pharmacology and pharmacokinetics. Also, the phase II trial for EGF dermal solution was executed in the 124 patients of diabetic foot ulcer at 6 centers including Seoul National University Hospital. In phase II trial, EGF 50 Ilg/ml was significantly effective in comparison with placebo and EGF 10 Ilg/ml and there was no significant difference in adverse events incidences between the placebo and EGF groups.
In September of 2001, EGF was launched with marketing permission on condition that the phase III trial would be executed. The final objective of this development is to make EGF complete product after phase III trial. The phase III trial was carried out in 11 centers including Seoul National University Hospital and 1 coordination center from September of 2001 to May of 2005. The target number of patients was 146 and the target patient was diabetic foot ulcer with Grade 2, 3 by Wagner classification. The complete healing rate was assessed after application of EGF or placebo for 12 weeks. In the first year (June, 2001 - April, 2002), the phase III trial was started and proceeded to 167%. In the second(May, 2002 - April, 2003), third year {May, 2003 - April, 2004), the progress rate was 128%, 91.7% respectively.
The original plan was to complete a clinical trial in the third year and to draw up the final report in the fourth year. But the whole process was slightly delayed because the patient with diabetic foot ulcer is very rare and the dropout rate was higher that the expected one(10%). In the fourth year{May, 2004 - April, 2005), 184 patients was recruited through the active patient recruitment and 147 patients completed the triaHclinical trial 1st patient
SO 1(200 1109/26 enrollment), final patient E15(2004/11/15 enrollment, 2005/05/07 final visit)).
The final report would be completed in July of 2005 and the final authorization from KFDA will be received in December of 2005. In present, the data collection and clarification for the statistical analysis is proceeding and the final results will be obtained in July after ending of statistical analysis. So, we reported the partial result of clinical trial unwillingly.
[Result]
When comparing placebo group and EGF 50 pg/ml group, the complete healing rate was about 9% higher in the EGF 50 pg/ml group(46.2%, n=91) than in the placebo group(37.3%, n=83). When comparing placebo group and EGF 50 pg/ml group on the complete healing rate for patients of ABPI 0.6 -1.0, the complete healing rate was about 23.8% higher in the EGF 50 pg/ml group(47.1%) than in the placebo group(23.3%). No abnormal adverse events were detected in safety evaluation, and no significant difference in adverse events incidences according to body systems between the placebo and EGF group, which validated the safety of EGF.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 3
• 연구개발결과 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 6
• 총괄연구개발과제 연구결과 ... 8
• 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 8
• 1.1 총괄연구개발과제의 목표 ... 8
• 1.2 총괄연구개발과제의 목표달성도 ... 15
• 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과 ... 17
• 2.1 원료단백질의 생산 및 임상시험 시료 생산 ... 17
• 2.2 피부재생제 제3상 임상시험 ... 30
• 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 49
• 4. 사업화 목표 달성도 및 계획 ... 53
• 4.1 사업화 목표 달성도 ... 54
• 4.2 사업화 수준(계획 및 완료 포함) ... 55
• 4.3 사업화 우수성 ... 56
• 5. 총괄연구개발과제의 연구성과 ... 58
• 5.1 총괄연구개발과제의 연구결과 ... 58
• 5.2 총괄연구결과 세부내용 ... 59
• 5.3 향후 성과 추진 계획 ... 81
• 6. 연구개발결과의 파급효과 ... 82
• 6.1 기술적 파급효과 ... 82
• 6.2 경제적 파급효과 ... 82
• 6.3 사회적 파급효과 ... 83
• 7. 참여연구원 편성표(총괄) ... 84
• 8. 첨부서류 ... 86
• 첨부1. 제3상 임상시험계획서 및 변경계획서 KFDA 승인 통보서 사본 ... 87
• 첨부2. 11개 임상시험 실시기관 IRB 승인 통보서 사본 ... 126
• 첨부3. 서울대학교병원 임상시험센터의 제3상 임상시험 환자 등록 현황표 ... 426
• 첨부4. 임상시험 전체 사례 Brochure(탈락된 환자 제외) ... 604
• 첨부5. 산업재산권 등록증(또는 출원서) 사본 ... 765
• 첨부6. 제품 매출관련 자료 ... 787
• 첨부7. (최종보고서) 평가의견서 ... 792