초록 ▼

I. 연구개발의 목적 및 필요성
1. 연구개발목적
탁솔 내성암에 효력을 발휘하는 파클리탁셀 항암제 제조 및 상품화(기술수출)
2. 연구개발 필요성
1) 연구개발배경
- 탁솔® 주사제가 제네릭 약물이 된 후 다수의 copy제품이 출현하였으며, 탁솔®이 암환자에 투여하는 1차 요법제가 됨으로 해서 향후 탁솔® 내성환자의 빈도수가 증가되어 탁솔® 내성암 치료제의 개발이 요구될 것임
2) 연구개발 필요성
- 경제적인 측면 : 탁솔® 내성암 치료제를 고분자 나노입자를 이용하여 개발하면, 신약개발에 비해서

I. 연구개발의 목적 및 필요성
1. 연구개발목적
탁솔 내성암에 효력을 발휘하는 파클리탁셀 항암제 제조 및 상품화(기술수출)
2. 연구개발 필요성
1) 연구개발배경
- 탁솔® 주사제가 제네릭 약물이 된 후 다수의 copy제품이 출현하였으며, 탁솔®이 암환자에 투여하는 1차 요법제가 됨으로 해서 향후 탁솔® 내성환자의 빈도수가 증가되어 탁솔® 내성암 치료제의 개발이 요구될 것임
2) 연구개발 필요성
- 경제적인 측면 : 탁솔® 내성암 치료제를 고분자 나노입자를 이용하여 개발하면, 신약개발에 비해서 적은 개발비로 전 세계 시장을 대상으로 상품화 할 수 있음
- 사회적인 측면 : 인구의 고령화로 암환자도 증가하는 추세임. 새로 개발되는 항암제는 치료비용이 너무 비싸 환자들에게 매우 부담이 되고 있음. 따라서 새로운 약물전달체를 이용하여 상대적으로 가격이 저렴한 기존 항암제의 치료효능을 극대화시킴으로써 국민의 치료부담을 줄일 수 있음.
- 기술적인 측면 : 고분자 나노입자를 이용하면 암조직과 정상조직의 신생혈관 차이를 이용하여(EPR 효과) 암조직에 약물을 선택적으로 전달할 수 있음. 입자크기가 10~200nm인 고분자 입자를 개발하면, 이 입자는 혈관으로 주사할 수 있기 때문에 다양한 약물의 혈중 반감기 및 조직 분포특성을 조절할 수 있어서 치료효과를 극대화 할 수 있는 기반기술임.

II. 연구개발의 내용 및 범위
1. 전임상 시험 - 유효성 평가
2. 전임상 시험 - 안전성 평가
1) 시험 항목 선정(Pre-IND meeting)
2) 시료 제조
3) 고분자 첨가제 독성시험 : 일반독성, 유전독성, 면역독성(항원성시험)
4) 아주렉솔 독성시험 : rat/dog 단회투여독성, rat/dog 반복투여독성
3. 전임상 시험-흡수분포대사배설연구(약동력학)
4. 임상용시제품 제조
- Scale-up 연구(공정개발)
5. 제제 안정성
- 시료제조

III. 연구개발결과
1. 전임상 시험-유효성평가
1) 투여스케쥴 의존성 : 탁솔 및 아주렉솔 모두 투여스케쥴에 따른 효능에서의 유의성은 보이지 않았으나 1주요법이 3주요법에 비해 체중감소 등의 독성측면에서 유리할 것으로 판단됨.
2) 내성암종에 대한 효능 : 탁솔 및 탁소티어에 비해 월등한 항암효능 보임
2. 전임상 시험-안전성평가
1) 고분자 첨가제 독성시험
- 단회투여 독성 시험 : Rat 치사량>2g/kg, Dog 치사량>0.9g/kg
- 반복투여 독성 시험 : Rat MTD=1000 mg/kg, Dog MTD>600 mg/kg
- 유전독성시험 : 복귀돌연변이시험(음성), 염색체이상시험(음성)
- 면역독성시험 : 항원성시험(음성)
2) 아주렉솔 독성시험
- 단회투여 독성 시험 : Rat 치사량>20 mg/kg, Dog MTD>1.0 mg/kg/dose(1 cycle)
- 반복투여 독성 시험 : Rat MTD=8 mg/kg/dose, Dog:1cycle 2번째 투여시 과민반응발생->시험중단->개발중단 결정
3. 전임상 시험-ADME 연구 : 탁솔 대비 암조직 중 농도 2배, 간으로의 이행 감소, 배설속도 감소
4. 임상용시제품제조 : 고분자 및 제제 Scale-up 생산공정 확립
5. 제제안정성 : 시료제조 완료

IV. 연구개발결과의 활용계획
1. 연구개발결과의 활용방안
1) 연구결과의 다각적인 상업화 적용성 타진
- 고분자 또는 나노입자에 대한 면역독성을 심층적으로 규명한 후 다른 난용성 항암제의 상업화 적용 가능성 타진.
2) 연구 목표 외에 획득한 연구 부산물의 활용
- 가용화 능을 가진 고분화 : 난용성 약물의 가용화에 응용
- 고분화 나노입자의 EPR 효과 : 암 진단시약에 이용
2. 추가연구의 필요성
1) 면역독성연구
- 고분자 또는 고분자 나노입자의 면역독성에 대한 규명 필요
- 투여스케쥴 변경을 통한 과민반응독성 해소 여부 파악
2) 적용약물변경연구
- 다른 투여경로를 가지는 난용성 약물로의 고분자 나노입자의 적용 가능성 파악
- 매일투여 가능한 난용성 항암제로의 고분자 나노입자의 적용에 관한 연구
3) 암 진단시약(imaging agent)으로의 응용연구
- 암 진단용 imaging agent를 고분자 나노입자에 봉입하여 EPR효과를 이용한 암진단용 시약으로의 적용가능성에 대한 연구도 필요.
- 아주렉솔에 사용된 고분자 나노입자 시스템은 매일투여/단회투여 시에는 과민반응독성 발생 없음을 착안.

Abstract ▼

I. Objective & Background of R&D
1. Objective of the R&D
To manufacture and commercialize a novel paclitaxel formulation for treatment of Taxol-resistant cancer.
2. Background
1) A number of copy cats for Taxol infection became available in the market after Taxol exclusivity expired.

I. Objective & Background of R&D
1. Objective of the R&D
To manufacture and commercialize a novel paclitaxel formulation for treatment of Taxol-resistant cancer.
2. Background
1) A number of copy cats for Taxol infection became available in the market after Taxol exclusivity expired.
2) Therefore, the frequency of patients who show resistance to Taxol is expected to increase.

II. Scope of the R&D
1. Preclinical study-Evaluation of the efficacy
2. Preclinical study-Evaluation of the safety
3. Preclinical study-ADME evaluation
4. Manufacturing
5. Stability study

III. Results of the R&D
1. Preclinical study-Evaluation of the efficacy
1) Dosing schedule dependency : No significant difference between weekly schedule and 3-weekly schedule was shown in terms of anti-cancer efficacy. However, toxicity profile for weekly dosing regimen was more favorable in terms of maximum body weight loss%.
2) Anti-cancer activity against MDR cancer : Azurexol showed much better anti-cancer efficacy in MDR cancer than both the Toxol and Taxotere
2. Preclinical study-Evaluation of the safety
1) Toxicological evaluation of the polymer vehicle
- Acute toxicity : Rat lethal dose> 2 g/kg, Dog lethal dose>0.9 g/kg
- Repeated dose toxicity : Rat MTD= 1,000 mg/kg, Dog MTD> 600 mg/kg
- Genotoxicity : Negative
- Immunotoxicity : Negative
2) Toxicological evaluation of Azurexol
- Acute toxicity : Rat lethal dose> 20 mg paclitaxel/kg, Dog MTD(1 cycle)>1.0 mg/kg/dose
- Repeated dise toxicity : Rat MTD(3 cycle)=8 mg/kg/dose, Dog : Anaphylactic shock occurred at the second dose in 1 cycle. -> The study was stopped.
3. Preclinical study-ADME evaluation
- It was confirmed that Azurexol was 2-fold more accumulated in tumor tissue by EPR effect than Taxol, showing a reduction in the distribution rate of paclitaxel into other tissues.
4. Manufacturing
- Mass production processes of the polymer and Azurexol were established
5. Stability study
- The preparation of the sample for the stability study was completed.

IV Future plans
1. Plans for application of the results
1) Evaluation of the applicability of the results for commercialization
2) Evaluation of the utility of additional findings
- Polymers can be utilized to solublize water-insoluble drug.
- Polymeric nanoparticles are applicable to the cancer diagnostic area.
2. Additional research required
1) Further immunotoxicity study
2) Change of applied frug with other administration routes
3) Application to imaging agents for cancer diagnostics : Use of EPR effect of the polymeric nanoparticles

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 3
• 보고서 요약서 ... 4
• 요약문 ... 5
• SUMMARY ... 7
• CONTENTS ... 21
• 목차 ... 22
• 제1장 연구개발과제의 개요 ... 23
• 1. 연구배경 및 필요성 ... 23
• 2. 연구목적 및 범위 ... 25
• 3. 연구개발의 내용 및 방법 ... 26
• 4. 연차별 연구추진계획 ... 30
• 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 33
• 1. 국내ㆍ외 관련분야에 대한 기술개발현황 ... 33
• 2. 연구결과가 국내ㆍ외 기술개발현황에서 차지하는 위치 ... 35
• 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 36
• 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과 ... 36
• 2. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 61
• 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 66
• 1. 총괄연구개발과제의 목표달성도 ... 66
• 2. 연구개발결과의 파급효과 ... 67
• 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 69
• 1. 연구개발결과의 활용계획 및 추가연구의 필요성 ... 69
• 2. 사업화(기업화) 목표 달성도 및 계획(해당과제만 작성함) ... 69
• 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 70
• 1. 해외 경쟁제품 개발 동향 ... 70
• 2. 해외 경쟁제품 기술 수준 ... 71
• 제7장 참고문헌 ... 72
• 제8장 첨부서류 ... 74