초록 ▼

연구의 목적 및 내용
생체 내에서 여러 생리활성을 가지는 TCTP (Translationally Controlled Tumor Protein)가 고혈압 등 심혈관계 질환 및 당뇨병성 신장병증, 암, 알레르기에 이르는 다양한 질병에서 병태생리학적인 역할 및 신호전달을 밝힘으로써 질병 치료를 위한 약물 타겟으로 개발하고자 함.
연구결과
-본 연구를 통해 TCTP가 고혈압, 당뇨병 등 여러 질환에서 작용하는 총괄 기전을 규명함으로써 TCTP의 생리학적 및 의약학적 중요성을 가지는 여러 기능들을 밝혔음. 이로써 TCTP가

연구의 목적 및 내용
생체 내에서 여러 생리활성을 가지는 TCTP (Translationally Controlled Tumor Protein)가 고혈압 등 심혈관계 질환 및 당뇨병성 신장병증, 암, 알레르기에 이르는 다양한 질병에서 병태생리학적인 역할 및 신호전달을 밝힘으로써 질병 치료를 위한 약물 타겟으로 개발하고자 함.
연구결과
-본 연구를 통해 TCTP가 고혈압, 당뇨병 등 여러 질환에서 작용하는 총괄 기전을 규명함으로써 TCTP의 생리학적 및 의약학적 중요성을 가지는 여러 기능들을 밝혔음. 이로써 TCTP가 질병 환경이나 TCTP의 구조 변경에 따라서 질환에 특이적으로 작용하는 기전을 제시함.
● TCTP를 과발현하는 형질전환마우스를 제작하여 TCTP가 Na,K-ATPase의 활성을 저해함으로써 세포 내 칼슘 농도를 증가시켜 결과적으로 혈관수축력을 높임으로써 고혈압을 유발함을 최초로 규명함. 추가적으로 TCTP가 수정체에서 Na,K-ATPase를 저해함으로 써 형질전환마우스에서 증가되어 나타나는 백내장과의 연관됨을 실험적으로 제시함.
● TCTP가 고혈당의 당뇨병성 환경에서 신장에서 사구체족세포의 mTORC1, CKIs 신호전달을 통해 세포 비대를 유발하였으며, TCTP 발현 저해 시 당뇨병성 신증의 억제효과를 증명함.
● TCTP의 이량체 형태가 세포외에서 싸이토카인 유사활성을 통해 알레르기를 유발함을 최초로 밝혔으며, TCTP의 절단형이 disulfide 결합을 통해 이량체를 형성함을 검증함. 이러한 활성형인 TCTP 이량체에 결합함으로써 항알레르기 효과를 나타내는 펩타이드를 개발함. TCTP가 proton pump inhibitor에 의해 분비가 저해됨으로써 알레르기 억제 작용을 나타냈으며 이로써 TCTP가 H,K-ATPase를 경유하여 세포 외부로 분비됨을 밝힘.
● TCTP는 human breast epithelial cell에서 Src-dependent EGFR transactivation, ROS 생성, MMP 발현과 같은 multicellular signaling pathway를 조절함으로써 세포의 생존 및 전이를 증가시킴으로써 tumorigenesis를 유발하는 경로를 실험적으로 증명함.
● 세포막을 투과하는 기능을 가진 서열이 TCTP 단백질의 아미노기 말단에 존재함을 규명하고 세포 투과 기전을 밝힘. TCTP를 KLA, SOD 등의 생리활성 물질에 융합하여 암 및 뇌손상 동물모델에서 질병 치료를 위한 전달체로써 응용 가능성을 제시하였음.
연구결과의 활용계획
-향후 본 연구 성과를 기반으로 임상에서 약물 타겟으로써 TCTP의 응용가능성을 평가하여 추가 질환과의 연관성 및 병태생리학적 기전 연구를 통해 신약 개발에 활용 가능함.
● 새로운 고혈압, 당뇨병 등에서 TCTP를 신약개발의 타겟을 제공함.
● 본 연구팀의 독점적 기술 및 지적재산권을 활용하여 제약회사로 기술 이전 가능함.
● 당뇨병성 고혈압 질병 관련 작용기전을 제시함으로서 병태생리학적 이해를 확장시킴.
● 다양한 조직에서 TCTP의 병태생리학적 기능 규명으로 관련 연구를 촉진시킴.
● 본 연구에서 제시된 실험 모델을 이용해 관련 연구의 실험적 기술로 제공 가능함.
● TCTP의 병태생리학적 중요성을 밝힘으로써 약물타겟으로써 TCTP 연구의 기반을 제공함.

Abstract ▼

Purpose&contents
To development TCTP as potential drug targets by investigating the pathophysiological role and its signaling pathway of TCTP in the pathogenesis of various disease including hypertension, diabetic nephropathy, atherosclerosis, cancer and allergic disease
Result
-We identifi

Purpose&contents
To development TCTP as potential drug targets by investigating the pathophysiological role and its signaling pathway of TCTP in the pathogenesis of various disease including hypertension, diabetic nephropathy, atherosclerosis, cancer and allergic disease
Result
-We identified the pathophysiologically and medically important role of TCTP in the development of hypertension and diabetic nephropathy (DN). The specific regulatory mechanism of TCTP via its modification in various disease was also investigated. Specific contents are following.
1) Phenotypic analysis of TCTP-overexpressing transgenic mice (TCTP-TG) shown that transgenic overexpression of TCTP induces systemic hypertension via repression of Na,K-ATPase. Inhibition of Na,K-ATPase by TCTP increased the intracellular calcium level, thereby increasing the vascular contractility. TCTP also seems to involved in the pathogenesis of cataract formation via its inhibitory effect of Na,K-ATPase in lens epithelial cells.
2) TCTP involved in the podocyte hypertrophy in diabetic condition in vitro and in vivo by regulating the mTORC1 and CKIs signalings. Silencing of TCTP reduced the pathogenesis of diabetic nephropathy in diabetic kidney.
3) Dimerized TCTP (dTCTP) via disulfide bond, not full-length TCTP, has the cytokine-like activity to mediate the allergic response. dTBP2, an inhibitor of active form of TCTP by binding to the dTCTP, was developed and confirmed its anti-allergic activity. Proton pump inhibitor (PPI), a H,K-ATPase inhibitor, also inhibit the allergic response of TCTP by reducing its extracellular release. TCTP is secreted via H,K-ATPase pathway.
4) TCTP induces tumorigenesis by increasing the survival and invasion via regulation of multiple cellular signaling pathway including Src-dependent EGFR transactivation, ROS production, and MMP expression in human breast epithelial cells.
5) N-terminal fragment of TCTP is functions as PTD (protein transduction domain) that has a cell-penetrating ability. Cellular transduction mechanism of TCTP-PTD was also elucidated. TCTP-PTD-fused cargos such as KLA and SOD was delivered and reduce the severity of the cancer and brain injury in animal models.
Expected Contribution
● Based on the present results, TCTP can be applied as a therapeutic target of various disease after conducting the further studies.
● Provide TCTP as a new type of therapeutic targets in various disease such as hypertension and diabetes.
● Technical transfer to pharmaceutical company by using our exclusive technology and original patent.
● Facilitate the research of relevant academic area by providing the pathophysiological function of TCTP in various organs.
● Provide the experimental technology by referencing our experimental model
● Provide the evidence of TCTP as drug target by proving the medical importance of TCTP.

목차 Contents

• 중견연구자지원사업(핵심연구) 최종보고서 ... 1
• 목차 ... 3
• 연구계획 요약문 ... 4
• 연구결과 요약문 ... 5
• 한글요약문 ... 5
• SUMMARY ... 6
• 연구내용 및 결과 ... 7
• 1. 연구개발과제의개요 ... 7
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 20
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 30
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 39
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 40
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 44
• 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 63
• 8. 공동연구책임자 대표적 연구실적 ... 63
• 9. 참고문헌 ... 64
• 10. 연구성과 ... 67
• 11. 기타사항 ... 67