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Ⅰ. 연구결과 요약문

본 연구의 최종목표는 후기 알레르기 반응에서 변이형 TCTP(Translationally Controlled Tumor Protein)/Histamine-releasing factor(HRF)가 알레르기를 유발하는 기전에 관여하는 세포신호전달체계를 규명하는 것임. 본 연구팀은 기본연구 수행과제를 통하여 변이형 TCTP/HRF가 알레르기 신규 타겟임을 검증하고 염증성 싸이토카인 분비능을 나타내는 신호전달 및 작용기전을 제시하였음. 기본연구 결과 MAPK 및 NF-κB 경로의 활성화가 HRF에 의한 I

Ⅰ. 연구결과 요약문

본 연구의 최종목표는 후기 알레르기 반응에서 변이형 TCTP(Translationally Controlled Tumor Protein)/Histamine-releasing factor(HRF)가 알레르기를 유발하는 기전에 관여하는 세포신호전달체계를 규명하는 것임. 본 연구팀은 기본연구 수행과제를 통하여 변이형 TCTP/HRF가 알레르기 신규 타겟임을 검증하고 염증성 싸이토카인 분비능을 나타내는 신호전달 및 작용기전을 제시하였음. 기본연구 결과 MAPK 및 NF-κB 경로의 활성화가 HRF에 의한 IL—8 싸이토카인 분비를 유발하는 주요 기전임을 규명하였음.

☐ 신규 알레르기 치료제 타겟으로써 HRF 규명
○ 본 연구팀은 세계 최초로 세포 내의 TCTP와 달리 알레르기 환경에서 변형된 이량체(dimer) 형태의 TCTP인 HRF가 cytokine-like activity를 가짐을 밝힘. 즉 HRF의 dimerization이 사이토카인을 방출하여 알레르기를 유발하는데 필수적임을 규명하여 발병 기전을 밝히는 성과를 이루었음. 또한 이량체 형태의 HRF에 대한 타겟 원천특허를 확보하고(국내, 일본특허등록/미국, 유럽특허출원), 이를 저해하는 항알레르기성 7-mer 펩타이드(국내, 일본, 미국, 유럽특허등록)및 그의 유도체(국내특허출원 6건)들을 유효물질로 개발함.

☐ 알레르기에서 히스타민방출인자(HRF, 이량체형 TCTP)의 작용 기전 규명
○ BEAS-2B 세포에서 변이형 TCTP/HRF의 IL-8 분비 신호전달경로 스크리닝: HRF는 기관지상피세포주인 BEAS-2B 세포에서 IL-8을 분비하는 것으로 확인되었으나, 어떠한 기전으로 세포에서 IL-8을 유도하는 지 정확히 밝혀진 바가 없음. 위 기전을 파악하기 위해 신호전달 물질을 특이적으로 저해하는 11종의 저해제를 이용한 신호전달 경로 스크리닝 결과, HRF에 의한 IL-8 분비에 관여하는 신호전달 경로로 PKC, PLC, NF-κB, 및 p38, JNK, MEK1 등 MAPK가 관여하는 것으로 나타남.
○ Western blotting, luciferase assay, immunofluoroscence 등의 다양한 분자생물학적 기법을 이용하여 세포에서 변이형 TCTP/HRF로 야기되는 세포신호전달 분자의 활성을 확인하고 단백질-유전자 상호분석을 통해 HRF에 의한 IL-8 사이토카인 전사 조절 기전을 심층 규명함.
○ 알레르기 질환 동물 모델을 확립하고, 구축된 질환 모델에서 기 수행 연구에서 밝힌 신호전달 경로의 활성을 확인함으로써 in vivo 수준에서 변이형 TCTP/HRF 타겟을 검증함.