초록 ▼

연구의 목적 및 내용
가용화목적으로 Cremophor EL을 사용하지 않는 파클리탁셀 고체분산체를 제조함
연구결과
파클리탁셀은 주목나무의 줄기껍질에서 추출되는 성분으로 다양한 암, 특히 유방암이나 난소암 등의 임상적 치료에 사용되는 디테르페노이드계 화합물이다. 파클리탁셀은 수난용성 물질로서 다약제내성(multidrug resistance)에 의한 소화관흡수가 일어나지 않으므로 대부분 주사제로 개발되고 있다. 이런 특성으로 인해 파클리탁셀은 제제화에 어려움이 있으며 현재는 폴리에톡실화피마자유 (크레모포어^®

연구의 목적 및 내용
가용화목적으로 Cremophor EL을 사용하지 않는 파클리탁셀 고체분산체를 제조함
연구결과
파클리탁셀은 주목나무의 줄기껍질에서 추출되는 성분으로 다양한 암, 특히 유방암이나 난소암 등의 임상적 치료에 사용되는 디테르페노이드계 화합물이다. 파클리탁셀은 수난용성 물질로서 다약제내성(multidrug resistance)에 의한 소화관흡수가 일어나지 않으므로 대부분 주사제로 개발되고 있다. 이런 특성으로 인해 파클리탁셀은 제제화에 어려움이 있으며 현재는 폴리에톡실화피마자유 (크레모포어^® 이엘)과 무수 에탄올을 1:1의 용량비율로 함유하고 있는 탁솔^® (Taxol^®, Bristol-Myer squibb) 상용화되고 있다. 그러나 탁솔의 경우 정맥주사 시 크레모포어^® 이엘 및 에탄올에 의해약제학적, 약물학적 부작용문제들이 야기되고 있다. 이러한 문제를 극복하기 위해 난용성인 파클리탁셀에 대해 크레모포어^® 이엘을 사용하지 않고 효과적으로 용해시켜 물리화학적으로 안정한 제제를 만드는 방법을 검토 하였다. 예비시험을 통해 파클리탁셀과 부형제의 물리적 혼합물, 용매증발법, 용융법 등을 시도하였으나 이러한 방법은 미세한 나노입자를 가진 분말을 얻지 못하였다. 본 연구에서는 초임계유체 공정을 이용한 연구를 수행하여 미세 균질한 파클리탁셀 함유 고체분산체 분말(이하 고체분산체)을 얻을 수 있었고 이는 물리화학적 장점뿐 아니라 약물동력학적 검토를 통해 임상에서의 유용성을 확인 확인하였다. 또한 3차년도에는 독성시험을 실시하여 고체분산체의 급성독성을 평가하기 위해, 고체분산체를 만드는데 필요한 주사 가능한 부형제 및 제조된 고체분산체, 대조제제로 탁솔에 대해 단회정맥투여 급성독성 시험을 ICR 마우스를 이용하여 수행하여 안전성을 검토 완료 하였다. 그리고 약동력학적평가를 위한 분석법개발도 실시하였다. 마지막으로 제제학적효능을 평가하기 위해 유방암세포를 이식한 암유발 동물모델에서의 약 90일동안의 체중변화, 암세포크기변화, 생존율등 효력시험을 실시 하였다.
연구결과의 활용계획
제조된 분말의 물리화학적 특성, 안정성, 세포독성, 약물동력학적 평가 및 항암효능시험 등의 결과로 예상해 볼 때, 현재의 항암약물요법에 사용되는 탁솔용액제제에 비해 다음과 같은 장점을 가질것으로 기대된다.
1) 초임계 유체공정 기술을 이용하여 제조된 파클리탁셀고체분산체는 나노크기의 미세균질한 입자를 가져 크레모포어 이엘을 사용하지 않고 용해도의 증가 및 용해된 용액의 안정성을 증가시킬 수 있다.
2) 고체분산체는 투여 시 적은 독성으로 인해 탁솔주사시 시행되는 사전약물요법의 필요성이 줄어들며 주사 시간도 대폭 줄일 수 있을 것으로 판단된다.
3) 고체분산체는 독성감소로 인한 제제의 고용량 투여가 가능하며 따라서 항암효과도 개선되었다.
4) 고체분산체는 또한 분말형태의 주사제로서 사용과 저장에 편리성을 가진다.

Abstract ▼

Purpose & contents
To develop the new solid dispersion of paclitaxel for intravenous administration that do not require solubilization by Cremophor EL.
Result
Paclitaxel is a taxane diterpene amide, which was first extracted from the stem bark of the wastern yew, Taxus brevifolia. This natu

Purpose & contents
To develop the new solid dispersion of paclitaxel for intravenous administration that do not require solubilization by Cremophor EL.
Result
Paclitaxel is a taxane diterpene amide, which was first extracted from the stem bark of the wastern yew, Taxus brevifolia. This natural product has proven to be useful in the treatment of a variety of human neoplastic disorders, including platinum-resistant ovarian cancer, breast and non-small cell lung cancer and leukemia, AIDS-related Kaposi’s sarcoma and other cancers. Paclitaxel is a highlyhydrophobic drug that is poorly soluble in water and not absorbed from the GI track due to multidrug resistant (MDR) transporter. It is mainly given by intravenous administration. Therefore, the formulation approach using 50% Cremophor EL and 50% dehydrated ethanol was chosen for further development. The pharmaceutical formulation of paclitaxel (Taxol^® Bristol-Myers Squibb) contains 30 mg paclitaxel dissolved in 5 mL of this (1:1, v/v) mixture. However the ethanol/cremophor EL vehicle required to solubilize paclitaxel in Taxol^® has a pharmacological and pharmaceutical problems.To overcome these problems, new aqueous-based formulations for paclitaxel that do not require solubilization by Cremophor EL are currently being developed. Through the preliminary test, physical mixtures of paclitaxel and polymer, solvent-evaporation methods have been investigated. However, these methods do not provide uniform nanoparticles. Therefore this study will be utilized a supercritical fluid antisolvent process. We will evaluate the solid dispersion powder of paclitaxel compared with Taxol^® (marketed liquid product) for the physicochemical properties, toxicity, pharmacokinetic behavior. To optimize the formulation that require solubilization for paclitaxel, we will evaluate pharmaceutical acceptable additives and the ratio of paclitaxel/additives. The physicochemical properties will be also evaluated. The stability of paclitaxel solid dispersion powder will be evaluated at 40C, 75% RH for 6 months and 60C for 4 weeks.To evaluate the acute toxicity of the paclitaxel solid dispersion formulation, single dose acute toxicity studies in ICR mice will be carried out for injectable excipients, paclitaxel solid dispersion powder and Taxol^®. A sensitive, reproducible and simple LC/MS assay method was developed and validated for the determination of paclitaxel in rat plasma. To evaluate the advantage of the paclitaxel solid dispersion in tumor animal models, the change in body weight, tumor volume and livability were thoroughly studied in comparison with Taxol^®
Expected Contribution
In summary, the results of physicochemical properties, stability, toxicity, pharmacokinetic evaluation and antitumor efficacy suggest that paclitaxel solid dispersion will have a great advantage over present-day chemotherapy with Taxol^®. The advantages are as follows;
1) Paclitaxel solid dispersion prepared by supercritical fluid antisolvent process provides nano-scale uniform particles increasing the paclitaxel solubility and physical stability of its solution without use of cremophor EL.
2) Paclitaxel solid dispersion can be reduced injection time and need of premedication for Cremophor EL.
3) Paclitaxel solid dispersion can be administered at high dose due to low toxicity and improve the anti-tumor activity (efficacy).
4) Paclitaxel solid dispersion provides convenience for use and storage because of its powder state.

목차 Contents

• 일반연구자지원사업 최종보고서(최종본) ... 1
• 목차 ... 2
• I. 연구 계획 요약문 ... 3
• 1. 국문요약문 ... 3
• II. 연구 결과 요약문 ... 4
• 1. 국문요약문 ... 4
• 2. 영문요약문 ... 5
• III. 연구내용 및 결과 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 7
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 8
• 4. 목표 달성도 및 관련 분야에의 기여도 ... 40
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 42
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 42
• 7. 주관연구책임자(공동연구원) 대표적 연구 실적 ... 43
• 8. 참고문헌 ... 44
• 9. 연구성과 ... 45
• 10. 기타사항 ... 45