초록 ▼

본 연구에서는 지방합성 대사과정의 핵심 효소인 SCD1의 저해를 통해 지질대사 개선과 항당뇨 효과를 동시에 거둘 수 있다는 가능성에 주목하였다. 즉, SCD1의 저해작용과 glucose uptake 촉진 및 대사질환 개선작용의 직접적인 연관성을 규명함으로써 대사질환 부작용이 없이 인슐린 저항성을 극복시키는 항당뇨 활성에 대하여 SCD1 저해작용의 연계성을 확인하고자 한 것이다. 우선 SCD1를 knockout시킨 마우스를 이용하여 glucose transporter 단백질들의 발현과 glucose uptake 관련 신호전달 단백질들

본 연구에서는 지방합성 대사과정의 핵심 효소인 SCD1의 저해를 통해 지질대사 개선과 항당뇨 효과를 동시에 거둘 수 있다는 가능성에 주목하였다. 즉, SCD1의 저해작용과 glucose uptake 촉진 및 대사질환 개선작용의 직접적인 연관성을 규명함으로써 대사질환 부작용이 없이 인슐린 저항성을 극복시키는 항당뇨 활성에 대하여 SCD1 저해작용의 연계성을 확인하고자 한 것이다. 우선 SCD1를 knockout시킨 마우스를 이용하여 glucose transporter 단백질들의 발현과 glucose uptake 관련 신호전달 단백질들의 인산화에 일어나는 변화를 조사하였고, SCD1을 global knockout시킨 마우스와 지방조직 또는 간조직에서 조직 특이적으로 knockout시킨 마우스에서의 인슐린 감수성과 glucose uptake 현상을 비교 분석함으로써 SCD1 저해를 통한 항당뇨 작용의 실제적인 적용에 필요한 배경 메커니즘을 규명하고자 하였다. 특히 최근 지질대사 개선작용과 함께 혈당강하작용의 효과에 핵심 관련인자로 밝혀지고 있는 AMPK 단백질의 활성화와의 관련성을 집중 조사하였다. 이를 위해서 SCD1를 억제하는 저해제를 처리한 3T3-L1 지방세
포, primary hepatocyte 및 C2C12 근육세포에서 glucose uptake 촉진작용과 함께 AMPK 활성화, 지방산 산화 촉진 및 지방합성 억제작용을 검증하였다. 한편 인슐린 감수성 촉진과 지질대사 개선작용을 동시에 나타내는 펩타이드 성분(GAGAGY 또는 GAGVGY 서열을 갖는 hexapeptide로서 Y peptide라 명명)의 작용 메커니즘을 규명하여 대사질환 부작용 없는 항당뇨 소재로의 개발 가능성을 확증하였다.
연구의 내용으로는, (1) SCD knockout 마우스에서 SCD1의 저해작용과 glucose uptake 및 인슐린 감수성 간의 연관성 조사, (2) 지방세포, 간세포, 근육세포에서 SCD1 저해제 처리에 의한 인슐린 감수성 촉진작용, AMPK 활성화, 지방대사 개선작용 확인, (3) 3T3-L1 지방세포를 이용한 Y peptide의 SCD1 억제활성, 인슐린 감수성 촉진활성 및 대사질환 개선작용 검증, (4) 3T3-L1 지방세포를 이용한 Y peptide의 지방생성 억제활성 및 인슐린 감수성 촉진작용 확인 등이 수행되었다. SCD knockout 마우스를 이용한 실험에서는 SCD1의 전신 knockout이 지방조직에서 adiponectin 및 GLUT4의 발현을 증가시킴으로써 인슐린 감수성의 향상에 기여하게 되는 것을 확인함으로써 SCD1의 전신 knockout에 의해 인슐린 감수성이 향상되고 전신 glucose uptake이 증가하는 현상에 대한 메커니즘의 하나로 새롭게 규명되었다. 한편 adipose-specific 및 liver-specific SCD1 knockout이 지방조직에서의 GLUT1을 통한 glucose uptake을 촉진하고 지방조직에서의 adiponectin 및 TNF-α 생성은 전신 knockout과 반대되는 변화를 일으키는 것으로 확인됨으로써 차후에 SCD1 저해활성을 통한 당뇨치료에 있어서 중요한 정보가 확보되었다. 또한 SCD1 활성 억제가 3T3-L1 지방세포, primary hepatocyte, C2C12 근육세포 모두에서 AMPK의 활성화를 촉진시키는 것과 각 조직세포에서 지방산 산화 촉진 또는 지방생성 억제작용을 통해 지질대사에 유익한 효과를 일으키는 것이 확인됨으로써 SCD1 저해활성을 통한 대사질환 개선 치료제 개발에 중요한 정보가 될 것으로 기대되었다. 아울러, Y peptide 및 차가버섯 추출물의 glucose uptake 촉진활성, GLUT4 이동 및 GLUT1 발현 촉진작용, 지방합성 및 지방분화 억제작용, AMPK 활성화 촉진작용, adiponectin 분비 촉진작용 등이 확인됨으로써 대사질환 부작용 없는 항당뇨 소재로의 개발 가능성이 높은 소재임이 확인되었다.
본 연구에서 얻어진 위의 결과들은 Biochemical and Biophysical Resesarch Communications에 1편, European Journal of Pharmacology에 2편의 논문으로 게재 발표되는 성과를 거두었다.

목차 Contents

• 일반연구자지원사업 최종(결과)보고서 ... 1
• 목차 ... 2
• I. 연구결과 요약문 ... 3
• II. 연구내용 및 결과 ... 4
• 1. 연구과제의 개요 ... 4
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 4
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 5
• 4. 목표 달성도 및 관련 분야에의 기여도 ... 7
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 7
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 7
• III. 연구성과 ... 8