초록 ▼

암의 발생 및 진행 과정에는 다양한 유전자들과 환경적인 요인들이 상호 작용하고 있다. 따라서 단순히 특정 유전자들, 즉 암 유발 유전자들의 과발현 혹은 종양 억제자 유전자들의 발현 억제 등과 같은 일차적인 과정으로 인한 암 발생 및 진행 기전은 인체 내에서 일어나는 다양한 생리적 변화로 인한 발암 기전을 제한적으로 설명할 수 밖에 없다. 따라서 최근 암 세포 주변의 환경들 중에서도 산화적 스트레스, 저산소증과 같은 환경에서 일어나는 신호 전달에 대한 연구들이 많이 이루어지고 있다. 특히 저산소증에 의한 HIF-1α의 활성화는 암세포

암의 발생 및 진행 과정에는 다양한 유전자들과 환경적인 요인들이 상호 작용하고 있다. 따라서 단순히 특정 유전자들, 즉 암 유발 유전자들의 과발현 혹은 종양 억제자 유전자들의 발현 억제 등과 같은 일차적인 과정으로 인한 암 발생 및 진행 기전은 인체 내에서 일어나는 다양한 생리적 변화로 인한 발암 기전을 제한적으로 설명할 수 밖에 없다. 따라서 최근 암 세포 주변의 환경들 중에서도 산화적 스트레스, 저산소증과 같은 환경에서 일어나는 신호 전달에 대한 연구들이 많이 이루어지고 있다. 특히 저산소증에 의한 HIF-1α의 활성화는 암세포가 성장하는데 필수적인 혈관신생을 유도함으로써 환경의 변화에 의한 암화의 기전에 있어 중요한 과정이며 그 조절의 중심에는 종양 억제 단백질인 pVHL이 작용하고 있다. HIF-1α는 최근 산화적 스트레스에 의해서도 그 활성화가 증가되는 것으로 보고되어 있으나 그 명확한 기전은 밝혀져 있지 않다.
본 연구진은 선행 연구를 통하여 chaperon인 VBP1이 HIF-1α의 조절자인 pVHL을 안정화시킴을 확인하였으며, 본 연구를 통해 pVHL의 조절인자로서 VBP1이 암화 과정에 미치는 영향을 규명하고자 하였다. VBP1은 E3 유비퀴틴 결합효소인 SOCS3와 결합하며 유비퀴틴화 되어 proteasome을 통해 분해되고, 이 과정에 산화적 스트레스가 관여하고 있음을 확인하였다. 산화적 스트레스 하에서 VBP1은 타이로신 잔기의 인산화가 증가하며 따라서 인산화된 타이로신 잔기를 특이적으로 인지하는 SOCS3와 VBP1의 결합이 증가하게 된다. 또한 SOCS3는 STAT에 의해 조절되는 인자로서, 산화적 스트레스에 의해 STAT의 활성화가 일어나며 활성화된 STAT에 의한 SOCS3의 발현 증가, SOCS3에 의한 VBP1의 유비퀴틴화와 분해를 통한 VBP1의 감소, VBP1에 의한 pVHL의 감소가 연쇄적으로 일어나 HIF-1α의 증가가 유도됨을 확인하였다. 따라서 본 연구진의 연구를 통해 기존에 알려져 있던 산화적 스트레스에 의한 HIF-1α의 안정화가 STAT-SOCS를 통한 VBP1에 의한 pVHL의 조절로 이루어지는 것임이 규명되었다. 이와 같은 결과들로 VBP1이 산화적 스트레스의 전달자로 작용하여 강력한 암 억제 단백질인 pVHL의 활성을 조절함으로써, 실제로 산화적 스트레스에 의한 암화 과정에 중요한 조절인자로 작용함을 확인하였다.
또한 본 연구를 통하여 면역반응을 유발하는 대표적 신호 물질인 IFN-γ나 LPS를 처리하여 면역적 자극을 주었을 때에도 산화적 스트레스로 인한 STAT1의 활성화 유도 과정과 같은 STAT1-SOCS3- VBP1-pVHLHIF-1a의 조절 네트워크가 작용함을 확인함으로써 VBP1이 산화적 스트레스와 면역반응 같은 암 세포 주변의 환경적 요인에 의한 암화 기전에 중요한 억제 인자로 관여함을 세포 수준에서 밝혔고, 이것을 암 모델 마우스의 MEF에서도 확인하였다.
VBP1은 암 발생을 조절할 뿐만 아니라 암의 생장 및 증식, 이동성, 침윤성 등에도 복합적인 영향을 끼칠 수 있는 인자임이 본 연구진의 연구 결과를 통해 확인되었다. VBP1이 HIF-1a의 조절을 통하여 암세포의 생장 및 혈관신생 인자의 발현을 감소시킴을 확인하였고, 세포의 이동성을 감소시키며 암전이 인자 (EMT marker) 들의 발현에도 영향을 준다는 것을 암 세포에서 확인하였다.
생체 내에서 VBP1의 암 발생 및 암 전이 조절을 확인하기 위하여 VBP1을 과발현 및 knock-down시킨 암세포주를 누드 마우스에 피하주사를 통해 주입하여 VBP1이 실제로 고형암의 형성을 억제하는 효과가 있음을 확인하였고, VBP1을 과발현 및 knock-down시킨 암세포주를 마우스에 정맥주사를 통해 주입하여 VBP1이 암 전이 억제 효과도 가짐을 생체 내에서 확인하였다.
본 연구에서는 이러한 연구 결과를 바탕으로 종양 억제 단백질인 pVHL의 조절인자인 VBP1의 산화적 스트레스와 면역 반응에 따른 작용 기전을 확립하였고, 산화적 스트레스에 의한 암 발생 과정과 면역 반응으로 인하여 영향을 받는 암화 과정을 세포 내 분자 수준에서 확인하고 마우스 모델에서 정립하여 산화적 스트레스, 면역반응, 암화 과정 사이의 상호작용을 분석하였다.
본 연구를 통해 암화 과정과 암전이 과정을 억제하는 인자로 확인된 VBP1은 새로운 종양 억제 인자로서 pVHL과 HIF-1a의 조절을 통하여 다양한 암발생 및 암전이의 분자 치료제로 사용될 수 있으리라 사료되며 따라서 VBP1의 암발생 억제 기전에 관여하는 단백질 네트워크의 연구는 새로운 암치료 방법을 제공하리라 생각된다.

목차 Contents

• 일반연구자지원사업 최종(결과)보고서 ... 1
• 목차 ... 3
• I. 연구결과 요약문 ... 4
• II. 연구내용 및 결과 ... 5
• 1. 연구과제의 개요 ... 5
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 5
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 6
• 4. 목표 달성도 및 관련 분야에의 기여도 ... 7
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 7
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 7
• III. 연구성과 ... 8