초록 ▼

세포분열기 인산화효소 (mitotic kinase)들은 정상적인 세포주기 진행과 DNA 손상발생시 세포반응을 조절함으로써 유전정보의 안정성을 유지하고 암발생을 억제하는데 핵심적인 역할을 수행한다. Nek6는 세포주기 M기 진행에 필수적인 인자로 최근 확인된 새로운 mitotic kinase이다. 그러나 Nek6의 정확한 기능조절 기전과 발암과정에서의 역할은 아직까지 대부분 알려져 있지 않다.
본 연구그룹에서는 Nek6를 DNA 손상신호전달계의 새로운 표적단백질로 발굴하였으며 G2/M 세포주기 정지에서의 필수적인 역할을 보고한

세포분열기 인산화효소 (mitotic kinase)들은 정상적인 세포주기 진행과 DNA 손상발생시 세포반응을 조절함으로써 유전정보의 안정성을 유지하고 암발생을 억제하는데 핵심적인 역할을 수행한다. Nek6는 세포주기 M기 진행에 필수적인 인자로 최근 확인된 새로운 mitotic kinase이다. 그러나 Nek6의 정확한 기능조절 기전과 발암과정에서의 역할은 아직까지 대부분 알려져 있지 않다.
본 연구그룹에서는 Nek6를 DNA 손상신호전달계의 새로운 표적단백질로 발굴하였으며 G2/M 세포주기 정지에서의 필수적인 역할을 보고한바 있다. 이러한 연구결과를 바탕으로 본 연구에서는 Nek6에 의한 세포주기 체크포인트 조절 기전과 발암과정에서의 역할을 분석하였으며 그 결과, DNA 손상체 크포인트에서 Nek6 기능 조절기전을 규명하였으며 암세포증식능과 Nek6의 기능에 밀접한 연관이 있음을 확인하였다. 특히 대표적인 항암기전인 조기노화의 개시를 Nek6가 억제함을 발견하여 Nek6가 조기노화의 새로운 조절인자이며 조기노화 조절을 통해 암발생을 촉진하는 새로운 종류의 발암인자임을 최초로 규명하였다. 이러한 결과를 향후 발전시켜 지속적으로 연구함으로써 암발생의 분자적 기전을 규명하고, Nek6를 새로운 항암분자표적으로 활용하여 새로운 항암치료 전략을 개발할 수 있을 것으로 기대된다.
1. DNA 손상체크포인트에서 Nek6 역할 및 기능조절 기전 분석
DNA 손상신호 의존적 Nek6 인산화에 의한 Nek6 활성조절 기전 분석을 위해 Nek6 인산화 부위분석, DNA 손상신호에 의한 Nek6 활성조절 분석, Nek6와 Chk 키나아제 상호작용을 분석하였다. Chk키나아제에 의한 Nek6 인산화를 분석하여 N-말단 80아미노산 부위에 인산화 표적서열이 존재함을 확인하였으며 Nek6와 Chk 키나아제 상호작용을 검증하였음. 특히 DNA 손상신호에 의한 인산화에 의해 Nek6 효소활성이 억제됨을 발견하여 Nek6가 DNA 손상신호전달계의 새로운 표적단백질임을 규명 하였음.
2. Nek6에 의한 암세포 증식 및 노화 조절기전 규명
Nek6에 의한 암세포증식 및 노화조절 기능을 규명하기 위해 Nek6 과발현시 증식능 및 세포주기를 분석하고 정상 및 암세포 조기노화 과정에서 Nek6 발현양상을 분석하였다. 또한 Nek6 과발현이 암세포 조기노화에 미치는 영향을 분석하였다. 그결과 흥미롭게도 Nek6 발현이 정상세포의 복제노화 및 암세포의 조기노화시 현저히 감소됨을 확인하였으며, 특히 Nek6 과발현이 p53 유도노화 및 항암제에 의한 암세포 조기노화를 효과적으로 억제함을 발견하였다. 이러한 연구결과를 통해 Nek6가 조기노화 과정을 조절하는 새로운 조절인자임을 확인하였으며, 조기노화 억제를 통해 Nek6가 암발생을 촉진한다는 것을 의미하는 것이다.- 본 연구결과는 Cell Cycle지에 보고되었음 (Cell cycle, 9(23) 4703-4710, 2010)
3. Nek6에 의한 종양형성 촉진 기능 규명
종양형성능에 미치는 Nek6의 기능을 규명하기 위해 Nek6 과발현 세포주를 이용하여 이종이식 (xenograft) 종양모델을 제작하고 종향형성 및 조직학적 분석을 실시하였다. 그 결과 흥미롭게도 Nek6 과발현이 종양형성을 2배가량 증가시킴을 확인하였다. 또한 인체 폐암 및 대장암 조직 어레이에서 Nek6 발현을 조사한 결과 Nek6가 높은 빈도로 과발현 되어 있음을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 Nek6의 종양형성 촉진기능을 규명한 것으로 현재 J. Biol. Chem에 논문 투고를 준비중임.
본 연구결과는 Nek6가 암세포 DNA 손상반응과 세포증식능 조절에 공통적으로 중요한 ‘신호 허브인자’로 작용하고 있음을 시사하는 것이다. 따라서 Nek6 기능과 조절기전을 규명한 본 연구는 세포주기 체크포인트 조절과 발암기전 이해에 중요한 연구업적이 될 것이며 이러한 결과를 향후 발전시켜 새로운 암치료 전략을 개발할 수 있을 것으로 기대된다.

목차 Contents

• 일반연구자지원사업 최종(결과)보고서 ... 1
• 목차 ... 2
• I. 연구결과 요약문 ... 3
• II. 연구내용 및 결과 ... 4
• 1. 연구과제의 개요 ... 4
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 4
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 5
• 4. 목표 달성도 및 관련 분야에의 기여도 ... 5
• 5. 연구결과의 활용 계획 ... 6
• 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술 정보 ... 6
• III. 연구성과 ... 7