soluble Fas 리간드의 새로운 염증 조절 기능을 이용한 류마티스 관절염의 치료 타겟 발굴 및 치료법 제안 Exploration of therapeutic targets for the treatment of rheumatoid arthritis by using soluble Fas Ligand with new regulatory function in inflammation원문보기
I. 연구 개발의 목적 및 필요성 1. 최종 목적 기존의 세포사멸 기작이 아닌 염증 조절자로서의 새로운 soluble FasL의 기능을 이용하여 류마티스 관절염의 면역학적인 병인을 규명하고, 분자와 세포수준에서 치료타겟을 발굴하며 이를 기반으로 류마티스 관절염 치료법 개발에 응용될 수 있는 방안을 제시한다. 2. 연구 개발의 필요성 현재, 류마티스 관절염 치료제들의 변화 과정을 살펴보면 생물학적 제제를 바탕으로 한 치료제들에 초점이 맞춰지고 있다는 것을 알 수 있다. 특히 특정 물질에 대한 항체의 이용은 질병에
I. 연구 개발의 목적 및 필요성 1. 최종 목적 기존의 세포사멸 기작이 아닌 염증 조절자로서의 새로운 soluble FasL의 기능을 이용하여 류마티스 관절염의 면역학적인 병인을 규명하고, 분자와 세포수준에서 치료타겟을 발굴하며 이를 기반으로 류마티스 관절염 치료법 개발에 응용될 수 있는 방안을 제시한다. 2. 연구 개발의 필요성 현재, 류마티스 관절염 치료제들의 변화 과정을 살펴보면 생물학적 제제를 바탕으로 한 치료제들에 초점이 맞춰지고 있다는 것을 알 수 있다. 특히 특정 물질에 대한 항체의 이용은 질병에 대한 부작용을 최소화 할 수 있으며, 본 연구에서 타겟으로 확보하고 있는 sFasL 에 대한 항체 역시 상업적으로 생산되고 있기 때문에, 먼저 류마티스 관절염에서 효과의 검증이 이루 어 진다면 다양한 면역 질환 치료를 위한 물질로써 효율적으로 이용할 수 있을 것이다. 이는 고유 타겟의 발견부터, 타겟의 효과를 검증하기 위한 물질들의 개발 등이 먼저 이루어 져야하는 신물질들 보다 시간적이나 비용 면에서 훨씬 경제적인 가치를 가질 것이다. 또한 sFasL를 이용하여 류마티스 관절염의 치료기술을 보유 할 경우 산업 경쟁력 및 산업 군을 형성하여 국내 뿐 아니라 세계 선진국 치료제 시장진출이 가능 할 것이다. 결과적으로 분자수준에서 생명현상의 원리를 규명하여 치료제 개발에 획기적인 기반을 마련함으로써, 국내의 생명과학의 수준을 한 단계 높이며, 나아가 기초과학의 중요성을 널리 상기 시키는 견인차 역할을 할 수 있을 것이다. II. 연구 개발의 내용 및 결과 본 연구팀은 류마티스 관절염에서 Fas-FasL의 역할을 규명하려는 목적으로, 마우스 모델인 K/BxN serum transfer 모델을 구축하여 연구를 진행하였다. 정상 C57BL/6 (B6) 마우스와 Fas가 결핍된 lpr마우스, FasL가 결핍된 gld마우스에 K/BxN 마우스의 혈청을 주입하여 관절염을 유도 한 결과 B6,lpr 마우스와 비교하여, gld 마우스에서 관절염이 감소됨을 관찰하였다. 게다가 B6 마우스에 apoptosis억제제를 처리 하였을 경우 관절 두께와 임상수치에 변화를 보이지 않았고, 이를 토대로 FasL가 기존의 apoptosis pathway가 아닌 다른 기작으로 관절염의 병인에 관여함을 예상할 수 있었다. 실제로 gld 마우스에 sFasL를 주입하였을 때, 관절염이 악화 되었으며, 이 때 염증 반응관련 전사 인자인 NF-κB의 발현이 증가 되었다. 또한 sFasL의 생성을 억제하였을때 관절염이 감소 되는 결과를 얻었다. 관절염유도 시 관절내로 유입되는 FasL 발현 면역 세포 중에서는, macrophage, neutrophils, NKT 세포에서 발현되는 FasL가 관절염의 촉진에 기여하고 있었다. 관절염이 유도된 gld마우스의 관절에서 염증 사이토카인과 특히 케모카인의 발현이 감소되어 있음을 토대로 sFasL가 케모카인의 발현을 조절하므로써 관절염을 증가시킨다는 것을 알 수 있었다. 실제로 sFasL의 자극을 받은 염증세포에서 케모카인이 분비가 증가하였으며, 뿐만 아니라 sFasL 자체도 케모카인으로 작용함을 확인하였다. 또한 이러한 기작은 Fas dependent pathway와 independent pathway를 공유하고 있음을 관찰하였다. 마지막으로 sFasL의 억제가 관절염의 예방이나 치료에 효과가 있는지 알아보기 위하여 관절염의 양상을 시기별로 나누어 FasL blocking 항체를 주입하였다. 그 결과 sFasL 의 억제는 관절염의 예방 뿐만 아니라 관절염이 이미 진행된 이후에도 완화를 촉진하는 효과를 가지고 있음을 증명하였다. Ⅳ. 연구개발결과의 활용계획 본 연구에서는 류마티스 관절염에서 sFasL 의 새로운 면역 기능을 규명하고, 류마티스 관절염의 새로운 치료법을 제공함으로서, 류마티스 관절염 치료에 적용 가능하도록 임상연구를 진행하기 위하여 인체에 적용가능한 인체 항 FasL 항체를 개발하고자 한다. 이러한 전략은 FasL를 억제하는 기술 개발로 의학적, 산업적 부가 가치 창출에 기여할 수 있을 것으로 판단된다. 또한, 여러 가지 자가 면역질환의 병인을 이해하고 나아가 비용 대 효과를 만족하는 치료법 개발의 토대를 제공할 수 있을 것으로 생각된다. 이러한 판단의 근거는 류마티스 관절염 환자를 비롯하여 이미 많은 질병의 환자에게서 sFasL의 발현의 증가가 보고되었고, 본 연구를 통해 류마티스 관절염에서 sFasL의 역할을 정확히 밝혀내었으며 이를 토대로 새로운 류마티스 관절염의 치료법 개발 제안 까지 완성할 수 있다면, 이것은 류마티스 관절염뿐만 아니라 sFasL 의 발현이 증가되어 있는 다른 질병들의 병인과 치료법을 연구하는데 널리 활용될 수 있을 것이라 기대 된다.
Abstract▼
I. Purpose of research 1. Functional roles of FasL in rheumatoid arthritis using K/BxN serum transfer model. 2. Determination on roles of FasL in rheumatoid arthritis patients. 3. Development if new treatment and its application of rheumatoid arthritis by blocking sFasL. II. Results of r
I. Purpose of research 1. Functional roles of FasL in rheumatoid arthritis using K/BxN serum transfer model. 2. Determination on roles of FasL in rheumatoid arthritis patients. 3. Development if new treatment and its application of rheumatoid arthritis by blocking sFasL. II. Results of research We studied rheumatoid arthritis by transfer of K/BxN mice serum into recipient mice. To investigate roles of Fas-FasL, we induced arthritis in B6, Fas deficient lpr mice and FasL deficient gld mice. In gld mice, arthritis was significantly decreased compared to B6 and lpr mice. Moreover, we found no difference in arthritis between B6 mice with apoptosis inhibitor and control group. Therefore, we expect that FasL play a roles in development of rheumatoid arthritis in the way which is not involved in apoptotic pathway. When we injected soluble FasL into gld mice, arthritis was restored and expression of inflammatory transcription factor, NF-κB was increased. Among joint infiltrated FasL expressing immune cells, macrophage, neutrophils and NKT cells were involved on promotion of rheumatoid arthritis. In joint of arthritis induced gld mice, expression of pro-inflammatory cytokines and chemokines were decreased. While, sFasL stimulated immune cells produced pro inflammatory chemokines and sFasL itself also acted as a chemokine. These finding show that both Fas dependent and independent pathway were involved in rhematoid arthritis. We also demonstrated that treatment of anti-FasL mAb improved the joint inflammation on the time course of development of arthritis. In conclusion, we proved that suppression of functional roles of FasL have preventive and therapeutic effect on rheumatoid arthritis.
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