초록 ▼

Ⅰ. 연구개발의 목적 및 필요성
Thymosin β4 (Tβ4)는 cytoskeleton을 구성하는 단백질의 하나인 액틴과 결합하여 액틴을 격리하므로서 cytoskeleton의 합성을 조절하는 단백질임. Tβ4의 과발현에 의하여 암전이가 증가함을 확인함. 본 연구의 목적은 Tβ4에 의한 HIF1-α조절 기전을 연구하고, Tβ4와 암전이 촉진과의 상관관계를 규명하고자 하는 것임. 이로서 새로운 방식의 암전이 기전을 제공하고, 향후 암전이 억제제 개발에 응용하고자 하는 것임.
Ⅱ. 연구개발의 내용과 범위 및 결과
Tβ4

Ⅰ. 연구개발의 목적 및 필요성
Thymosin β4 (Tβ4)는 cytoskeleton을 구성하는 단백질의 하나인 액틴과 결합하여 액틴을 격리하므로서 cytoskeleton의 합성을 조절하는 단백질임. Tβ4의 과발현에 의하여 암전이가 증가함을 확인함. 본 연구의 목적은 Tβ4에 의한 HIF1-α조절 기전을 연구하고, Tβ4와 암전이 촉진과의 상관관계를 규명하고자 하는 것임. 이로서 새로운 방식의 암전이 기전을 제공하고, 향후 암전이 억제제 개발에 응용하고자 하는 것임.
Ⅱ. 연구개발의 내용과 범위 및 결과
Tβ4의 HIF1-α조절에 관한 연구내용과 결과는 다음과 같이 정리할 수 있음.
① Tβ4-transgenic 마우스를 이용한 암전이 증가와 HIF1-α발현 확인: Tβ4가 과발현된 transgenic 마우스모델에서 암전이가 대조군에 비하여 증가함과 신생혈관이 증가해 있음을 발견하였음. Tβ4 단백질은 암전이시 신생혈관생성에 관여하는 HIF1-α 를 증가시키는 결과를 나타내었음.
② 세포배양계를 이용한 Tβ4 단백질의 HIF1-α 조절기전 규명: Tβ4 단백질을 처리한 암세포에서 활성산소의 생성이 증가하였고 HIF1-α의 발현을 증가시켰다. 또한 HIF1-α의 표적유전자인 VEGF의 발현이 증가함. Tβ4 단백질은 Erk를 활성화하고, Erk 억제제인 PD98059에 의하여 HIF1-α의 안정화가 저해되는 결과를 보임.
③ 세포배양계를 이용한 Tβ4 단백질과 HIF1-alpha의 암세포 이동 조절 규명: Tβ4 단백질과 hypoxia에 의해 암세포의 이동이 증가하는데, HIF1-α에 의존적임을 확인함. Tβ4-shRNA 또는 HIF1-α siRNA에 의해 저해된 암세포의 이동은 Tβ4단백질에 의해 회복되는 것으로 나타남.
④ Tβ4가 저산소 (Hypoxia)에 대한 반응 조절자임을 밝힘: Hypoxia에 의해 Tβ4의 발현이 증가함을 확인하였다. Tβ4-shRNA로Tβ4의 발현을 저해하면 hypoxia에서 HIF1-α의 발현이 감소함을 확인하므로서 Tβ4가 Hypoxia에 대한 반응 조절자라고 할 수 있다. 이때 암세포의 이동에도 영향을 주는 것으로 나타남.
이상의 결과는 cytoskeleton의 합성조절 단백질인 Tβ4에 의한 HIF1-α 발현변화가 암세포 이동과 상관성이 있음을 보여주는 것임. 이로서 세포구조 단백질인 액틴결합-Tβ4의 역할이 암전이에 중요하다고 할 수 있음. 향후 암치료 전략을 수립하는데 새로운 정보를 제공할 것으로 사료됨.
Ⅲ. 연구개발결과의 활용계획
① Tβ4에 의한 HIF1-α 발현조절 결과를 암 전이를 억제하는 항암제개발 연구에 활용.
② Tβ4의 노화와 암과의 관계를 규명하는 기초자료로도 활용할 수 있을 것으로 기대함.
③ 연구 성과물는 논문으로 작성되어 국외 학술지에 발표되어 학문적으로 활용.

Abstract ▼

Ⅰ. Research Purpose
Thymosin β4 (Tβ4), actin-sequestering proteins play a role in regulating cytoskeletal reorganization. We found that tumor metastasis was increased by Tβ4 gene overexpression. Purpose of this study is to investigate the mechanism of action on the regulation of HIF1-α by Tβ4 and

Ⅰ. Research Purpose
Thymosin β4 (Tβ4), actin-sequestering proteins play a role in regulating cytoskeletal reorganization. We found that tumor metastasis was increased by Tβ4 gene overexpression. Purpose of this study is to investigate the mechanism of action on the regulation of HIF1-α by Tβ4 and to define the interrelationship between tumor metastasis and Tβ4. These results may provide a mechanism of action to develop a novel anti-metastatic drug.
Ⅱ. Research Scope and Results
Belows are the results from this work about the regulation of HIF1-α by Tβ4.
① Increased tumor metastasis and HIF1-α expression in Tβ4-transgenic mouse: Tumor metastasis and angiogenesis were enhanced in Tβ4 gene-overexpressed transgenic mouse compared to wildtype mouse. Angiogenesis-related HIF1-α expression was also increased in Tβ4-transgenic mouse.
② Regulation of HIF1-α by Tβ4 protein in cell culture system: ROS production and HIF1-α expression were increased by the treatment with Tβ4 peptide. In addition, VEGF, one of HIF1-α target gene, was expressed by the treatment with Tβ4 peptide. HIF1-α expression was mediated by the activation of Erk in Tβ4-treated cells. HIF1-α expression was decreased by the inhibition of Erk with PD98059.
③ Tumor cell migration by Tβ4 protein and HIF1-α in cell culture system: Tumor cell migration by Tβ4 peptide or by hypoxia conditioning was dependent of Tβ4 and HIF1-α expression. Inhibitory effect of Tβ4-shRNA or HIF1-α siRNA on tumor cell migration was attenuated by the treatment with Tβ4 peptide.
④ Tβ4 as a hypoxia responsive regulator: Tβ4 expression was increased by hypoxia conditioning. HIF1-α expression in hypoxia was reduced by Tβ4-shRNA. It suggests that Tβ4 could be a novel hypoxia responsive regulator, which affect tumor cell migration.
These results provide a new information to establish the strategy for the development of antitumor therapy
Ⅲ. Application of Research Result
① Application for the development of anti-metastatic drug.
② Provide of a basic database to define the relationship between tumor and senesence.
③ Publication of research results to international journal.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 3
• 보고서 요약서 ... 4
• 요 약 문 ... 5
• SUMMARY ... 6
• 연구 성과 실적 및 향후 계획 ... 7
• 참여연구원 현황표 ... 9
• 연구결과 ... 10
• 목 차 ... 11
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ... 12
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 13
• 3. 연구개발과제의 추진체계 ... 16
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 17
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 28
• 6. 향후 연구성과 추진 계획(※해당되는 경우만 작성) : 해당사항 없음 ... 29
• 7. 연구개발결과의 파급효과 ... 29
• 8. 연구개발결과의 활용계획 ... 30
• 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 : 해당사항 없음 ... 30
• 10. 참고문헌 ... 30
• IV. 첨 부 서 류 ... 31
• 2. 실적 증빙자료 ... 37
• 3. 기타 첨부서류 ... 37