초록 ▼

본 연구팀은 국내외 연구현황과 선행연구를 바탕으로 약물계량학을 이용하여 한국인 유전형을 포함한 약물반응에 영향을 미칠 수 있는 인자들을 변수로 포함하는 약물반응 예측모델을 개발하고, 설정된 방법의 약동약력학 시뮬레이션 연구를 수행함으로써 개인맞춤약물요법에 적용 가능한 약물계량학적 방법을 제안하고자 하였다. 1차 연도에는 약물반응 예측 모델의 마련이 필요한 의약품 2종으로, 신 면역억제제인 타크로리무스와 마이코페놀레이트를 선정하였고, 이 의약품의 약물반응 경로조사를 통하여 주요 유전자군을 선별하였다. 또한, 유전자 변이형별 약동학적

본 연구팀은 국내외 연구현황과 선행연구를 바탕으로 약물계량학을 이용하여 한국인 유전형을 포함한 약물반응에 영향을 미칠 수 있는 인자들을 변수로 포함하는 약물반응 예측모델을 개발하고, 설정된 방법의 약동약력학 시뮬레이션 연구를 수행함으로써 개인맞춤약물요법에 적용 가능한 약물계량학적 방법을 제안하고자 하였다. 1차 연도에는 약물반응 예측 모델의 마련이 필요한 의약품 2종으로, 신 면역억제제인 타크로리무스와 마이코페놀레이트를 선정하였고, 이 의약품의 약물반응 경로조사를 통하여 주요 유전자군을 선별하였다. 또한, 유전자 변이형별 약동학적 파라미터를 고려하여 용량에 따라 약물반응을 예측하는 모델을 구축하여 약동학적 파라미터를 도출하고, 약물반응에 유의한 영향을 미치는 인자들을 규명하였다. 타크로리무스의 경우, CYP 3A5 유전형, 헤마토크릿이 약물의 클리어런스에 영향을 주었다. 마이크로페놀레이트의 경우 체중과 사구체여과율이 약물의 클리어런스에 영향을 미치는 것으로 나타났고, ABCC2 – 24C> T (rs717620) 유전형과 3972C> T (3740066) 유전형이 약물의 분포용적에 영향을 미치는 것으로나타났다.
2차연도에는 1차연도 연구의 결과 구축된 약물반응 예측모델을 검증하고 취약계층, 소아환자를 대상으로 시뮬레이션을 실시하여 취약계층에 적용할 수 있는 모델을 제시하며 정책적으로 약물계량학의 활용방안을 제안하고자 하였다. 본 연구 과제를 통하여 취약계층에서도 약물계량학을 이용한 약물반응의 예측이 가능해지고, 이에 따라 약물계량학을 이용한 개인맞춤약물요법이 가능하게 되었다. 또한 결국에는 의약품 평가 시 약물계량학을 활용함으로써 효율적인 의약품 평가 및 안전한 의약품 사용을 위한 정책 수립에 필요한 과학적 근거를 제시할 수 있게 되었다

Abstract ▼

This study was designed to develop a model that enables the prediction drug response, and conduct a simulation of it by using pharmacometrics. During the first year, we selected two immunosuppressant drugs, tacrolimus and mycophenolate, as the drugs of investigation since they would most likely bene

This study was designed to develop a model that enables the prediction drug response, and conduct a simulation of it by using pharmacometrics. During the first year, we selected two immunosuppressant drugs, tacrolimus and mycophenolate, as the drugs of investigation since they would most likely benefit from having a model that predicts their drug response. Pharmacogenes of interest were screened for by investigating pathways involved in determining drug response. Model development was conducted using NONMEM version 6 via population pharmacokinetics. As a result, CYP3A5 genotypes and hematocrit were identified as the covariates of tacrolimus clearance. Weight and glomerular filtration rate (GFR) were identified as the covariates of mycophenolate clearance, while ABCC2 – 24C> T (rs717620) and 3972C> T (rs3740066) genotypes influenced the volume of distribution of mycophenolate.
During the second year, the established model was validated, and a simulation was performed on pediatric patients as a vulnerable population. Our study identified significant factors that affect the variability of tacrolimus and mycophenolate pharmacokinetics in Korean kidney transplant recipients. We expect the results of this study to be the basis of improving prediction of drug response for vulnerable populations using pharmacometrics and the advancement of healthcare policy.

목차 Contents

• 용역연구개발과제 최종보고서 ... 1
• 표 지 ... 2
• 제 출 문 ... 4
• 목 차 ... 5
• Ⅰ. 총괄연구개발과제 요약문 ... 6
• 1. 국문요약문 ... 7
• 2. 영문요약문 ... 10
• Ⅱ. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 13
• 제1장 총괄연구개발과제의 연구목적 및 필요성 ... 13
• 제2장 총괄연구개발과제의 연구내용 및 방법 ... 39
• 제3장 총괄연구개발과제의 최종결과 및 고찰 ... 45
• 제4장 총괄연구개발과제의 연구성과 ... 104
• 제5장 총괄주요연구 변경사항 ... 107
• 제6장 총괄참고문헌 ... 108
• 제7장 총괄첨부서류 ... 114