초록 ▼

목적: 본 연구의 목적은 치료역이 좁은 약물들의 병용요법에서 계량약리학을 이용한 약물반응 예측모델을 개발하고, 임상적 타당성 검증을 통한 임상응용 방안을 확립하는 것이다.
내용: 병용시 약물반응 예측모델을 개발할 치료역이 좁은 의약품으로 Tacrolimus(Prograf®)와 Mycophenolate mofetil(Cellcept®)을 선정하였다. 상호작용 유무를 확인하기 위하여 문헌 조사를 수행하고, 건강한 자원자를 대상으로 예비임상시험을 수행하였다. 건강한 자원자 대상 예비임상시험결과를 바탕으로 상호작용을 평가하는 계량약리

목적: 본 연구의 목적은 치료역이 좁은 약물들의 병용요법에서 계량약리학을 이용한 약물반응 예측모델을 개발하고, 임상적 타당성 검증을 통한 임상응용 방안을 확립하는 것이다.
내용: 병용시 약물반응 예측모델을 개발할 치료역이 좁은 의약품으로 Tacrolimus(Prograf®)와 Mycophenolate mofetil(Cellcept®)을 선정하였다. 상호작용 유무를 확인하기 위하여 문헌 조사를 수행하고, 건강한 자원자를 대상으로 예비임상시험을 수행하였다. 건강한 자원자 대상 예비임상시험결과를 바탕으로 상호작용을 평가하는 계량약리학 모델을 개발하였다. 개발된 모델의 임상적 적용가능성을 평가하기 위하여, 신장이식 이후 유지 면역억제제로 Prograf®와 Cellcept®을 이미 복용중인 환자를 모집하여 임상시험을 수행하였다. 건강한 자원자와 신장이식 환자에서 기원한 자료집합으로 상호작용을 예측하는 계량약리학 모델을 개선하고 상호작용의 영향을 평가하고자 하였다. 추가적으로,국내외 허가기관에서 발간한 약물상호작용 관련 지침을 비교·분석하였으며, 이를 바탕으로 생리학 기반 약물동태 모델 및 집단약동학을 활용한 약동학적 약물상호작용 평가 지침을 개발하였다. 개발한 지침의 내용적 타당성을 평가하기 위해 외부 자문회의를 개최하여 의견을 수렴하였다.

결과: 건강한 자원자를 대상으로 한 3-period, fixed sequence, open-label 예비임상시험에 18명이 참여하였으며, 최종적으로 17명이 모든 임상시험을 완료하였다. 약물 복용 후 tacrolimus, MPA, MPAG, Ac-MPAG의 혈중농도를 측정하여 계량약리학적 모델을 개발하였다. 상호작용의 영향을 고려한 최종 모델에서 MPA의 농도가 TAC의 CL에 영향을 미치는 것으로 평가되었다. CYP3A5가 tacrolimus의 CL에 공변량으로 도출되었고, 상호작용의 영향은 선형적으로 고려되었다. 임상적 타당성 검증을 위한 환자 대상 임상시험에 32명의 신장이식 환자가 참여하였다. 동일한 화합물에 대한 혈중농도를 측정하였으며, 환자 자료집합으로 적합한 최종 모델에서 상호작용의 영향이 추정되었다.
또한, 계량약리학을 활용한 약동학적 약물상호작용 연구를 수행하는 지침 및 표준작업지침서를 개발하였다. 개발한 지침에 대해 내부 및 외부 자문의견을 수렴하여 수정 후 최종 지침으로 확립하였다.

결론: 건강한 자원자 및 환자 대상의 임상시험 결과를 바탕으로 개발한 집단약동학 모델에서 Tacrolimus(Prograf®)와 Mycophenolate Mofetil(Cellcept®) 사이의 상호작용이 관찰되었다.

( 출처 : 요약문 6p )

Abstract ▼

Purpose: The purpose of this research is to develop a drug response prediction model in a combination therapy with pharmacometric approach and to establish clinical application plan through validation.

Method: We chose tacrolimus and mycophenolate mofetil as a candidate combination therapy to

Purpose: The purpose of this research is to develop a drug response prediction model in a combination therapy with pharmacometric approach and to establish clinical application plan through validation.

Method: We chose tacrolimus and mycophenolate mofetil as a candidate combination therapy to develop the drug response prediction model. To investigate drug interaction between two drugs, literature search and preliminary clinical trials in healthy volunteers were done. The pharmocometric model investigating interaction effect was developed based on clinical trial result.
To further validate the developed model, clinical trials were done in patients. With dataset originated from healthy volunteers and patients, we tried to reflect disease state in the pharmacometric model and re-estimate the effect of interaction. In addition, we compared and analyzed relevant pharmacometric guideline which had been published by domestic and international authorities to develop our own pharmacokinetic drug-interaction evaluation guideline with physiologically based on pharmacokinetics and population pharmacokinetics. External consultation was done to improve content validity of developed guideline.

Result: Eighteen healthy volunteers participated in 3-period, fixed sequence, open-label clinical trial and seventeen volunteers completed the whole period. Blood concentrations of tacrolimus, mycophenolic acid, MPAG and Ac-MPAG were measured and used to develop the pharmacometric model. In the final model, clearance of tacrolimus was estimated to be affected by concentration of mycophenolic acid. Covariate included in the model was CYP3A5 genotype in clearance of tacrolimus. Drug interaction effect was modeled as linear. Thirty-two kidney transplant recipients participated in clinical trials for validation. Blood concentrations were measured as same in previous clinical trial. Drug interaction effect was also estimated in the pharmacometric model with patient dataset. We developed guideline and standard operating procedure for evaluation of pharmacokinetic drug-interaction based on pharmacometrics. We had consultation with internal and external experts and finalized the guideline after modification.

Conclusion: Drug interaction between tacrolimus(prograf) and mycophenolate mofetil(cellcept) was identified in a population pharmacokinetic model based on results of clinical trials in healthy volunteers and patients.

( 출처 : SUMMARY 8p )

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 용역연구개발과제 최종보고서 ... 2
• 제 출 문 ... 3
• 목차 ... 4
• I. 총괄연구개발과제 요약문 ... 6
• 국문 요약문 ... 6
• Summary ... 8
• II. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 10
• 제1장 총괄연구개발과제의 목적 및 필요성 ... 10
• 제2장 총괄연구개발과제의 내용 및 방법 ... 26
• 제3장 총괄연구개발과제의 최종결과 및 고찰 ... 45
• 제4장 총괄연구개발과제의 연구성과 ... 82
• 제5장 총괄주요연구 변경사항 ... 85
• 제6장 총괄참고문헌 ... 86
• III. 제 1 세부연구개발과제 연구결과 ... 91
• 제1장 제 1 세부 연구개발과제 요약문 ... 92
• 제2장 세부연구개발과제의 목적 ... 94
• 제3장 세부연구개발과제의 내용 및 방법 ... 96
• 제4장 세부연구개발과제의 결과 및 고찰 ... 109
• 제5장 세부참고문헌 ... 139
• IV. 제 2 세부연구개발과제 연구결과 ... 142
• 제1장 제 2 세부 연구개발과제 요약문 ... 143
• 제2장 세부연구개발과제의 목적 ... 145
• 제3장 세부연구개발과제의 내용 및 방법 ... 147
• 제4장 세부연구개발과제의 결과 및 고찰 ... 154
• 제5장 세부참고문헌 ... 161
• Ⅴ. 총괄점부서류 ... 163
• 끝페이지 ... 263