보고서 정보
주관연구기관 |
한양대학교 HanYang University |
연구책임자 |
김혜영
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2013-07 |
과제시작연도 |
2012 |
주관부처 |
교육과학기술부 |
사업 관리 기관 |
한국연구재단 |
등록번호 |
TRKO201300033493 |
과제고유번호 |
1345169898 |
사업명 |
기본연구지원사업(모험연구) |
DB 구축일자 |
2014-01-13
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초록
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유핵세포의 게놈에서 진화의 수준은 유전자의 수와는 무관하나, ncDNA 및 ncRNA의 양과 밀접한 연관이 있음이 밝혀진 가운데, 센트럴 도그마는 근본적 모순에 봉착하고 있다. 본 연구는 단백질 템플릿으로 기능하는 무핵세포와 달리, 유핵 생명체의 게놈을 유전자를 기본단위로 하는 표현형의 템플릿으로 해석하고, 진화된 유핵 생명체에서 게놈의 역할을 재정의하였다. mRNA는 표현형 발현을 위한 세포질의 생화학 및 구조적 장치에 대한 게놈의 조절정보를 전달하는 바, 본 연구에서는 이를 통해 센트럴 도그마를 대체할 수 있는 운영체제로서의 게
유핵세포의 게놈에서 진화의 수준은 유전자의 수와는 무관하나, ncDNA 및 ncRNA의 양과 밀접한 연관이 있음이 밝혀진 가운데, 센트럴 도그마는 근본적 모순에 봉착하고 있다. 본 연구는 단백질 템플릿으로 기능하는 무핵세포와 달리, 유핵 생명체의 게놈을 유전자를 기본단위로 하는 표현형의 템플릿으로 해석하고, 진화된 유핵 생명체에서 게놈의 역할을 재정의하였다. mRNA는 표현형 발현을 위한 세포질의 생화학 및 구조적 장치에 대한 게놈의 조절정보를 전달하는 바, 본 연구에서는 이를 통해 센트럴 도그마를 대체할 수 있는 운영체제로서의 게놈의 기능을 추적하였다. 정보는 target address와 information content로 구성되는 바, 세포 내에서 전달되는 정보를 vector로 해석할 수 있는 von Neumann entropy(vNE)를 바탕으로 다수의 유전자로 구성되는 표현형 템플릿을 모듈로 분리하고 구조를 분석하여 네트워크로 재구성 하였다. 표현형이 단순하여 접근이 용이한 암을 대상으로 게놈 모델을 재구성한 결과, 암의 특징적 표현형으로 Weinberg가 제시한 6개 hallmark에 대한 모듈을 성공적으로 분리 대응시킬 수 있었으며, 외부 환경의 변화에 대한 게놈의 프로그램화된 대응체계를 추정할 수 있었다.
Egeblad 등은 종양을 host system과 독립된 system으로써, 다종의 세포로 형성된 기관의 일종으로 정상 조직재생 및 발생 프로그램의 비정상적 활용에 기인한다고 하였다. 종양과 관련된 프로그램, 즉 표현형 템플릿을 모듈로 분리하기 위해, 구성요소의 개별적 속성보다 모듈을 전체로써 설명할 수 있는 density matrix(ρ)를 유전자 발현 데이터에 도입하고, vNE(-ρlogρ)를 최소화하는 유전자의 모듈을 분리하였다. 또한 density matrix를 이용하여 각 유전자의 relative entropy를 측정하여 유전자 간의 네트워크를 구성하였다. 이들은 각각 세포성장, 혈관신생, (역)분화, 세포외기질형성, 대식작용, 면역반응에 관련된 모듈로서, 모듈의 유전자들이 구성한 네트워크가 6 hallmark를 발현함을 알 수 있었다. 또한 종양의 네트워크에서 완전히 고립된 1개 모듈을 분리하였는데, 여러 전사인자들(각종 homeobox, forkhead box B1,C2,D4 등)이 집중적으로 네트워크를 형성하고 있었으며, 여러 세포, 특히 신경세포로의 분화에 관여하는 유전자들(LCE1D,2D,5A, GRIN1,2D, HES7, NEUROG3, SYN1, SYNGR4, MYOD1, UTF1 등)도 발견되었다. 본 연구진은 이 모듈이 stem cell과 유사한 표현형을 발현할 것으로 추정한다. 게놈은 핵막 등의 firewall에 의해 정보교란으로부터 보호되고 있으며, 전사인자의 활성화를 통해 필요한 정보의 입수 포트를 연다. 세포표현형의 발현이 완성되기 전까지, 특히 분화의 방향을 결정하는 발달 초기에 외부로부터 많은 정보를 필요로 하므로 여러 전사인자의 발현이 필요할 것으로 추정된다. 이는 (역)분화 관련 모듈에 의해 생성되었을 가능성도 제시한다. 본 연구에서 얻은 유방암의 유전자 네트워크는 iPS cell의 유도에 사용되는 전사인자 중 POU5F1(Oct4), LIN28, NANOG 등이 네트워크에서 많은 edge를, SOX2, KLF1,2 등이 적은 edge를 갖고 있었다. 종양이 암세포와 변형된 기질세포로 구성된 기관임을 확인하기 위해, 다른 여러 유방암데이터에서 위 7개 모듈의 vNE를 측정한 결과, LCM으로 암세포만 분리된 조직에서 세포외기질형성, 대식작용, 면역반응에 관련한 모듈이 존재하지 않았으며, stem cell과 유사한 모듈은 극소수의 세포에만 존재하는 것으로 나타났다. 본 연구의 가설은 종양으로부터 극소수의 독특한 세포를 탐지하고, 세포의 기능을 제시하였다.
본 연구는 종양이 암세포 뿐만 아니라 미세환경을 구축하는 정상세포를 포함한 host system의 게놈프로그램들을 종양의 방식으로 활용하여 host system의 통제를 벗어나 생존에 유리하도록 진화된 신생물임을 적시한다. 이상의 결과는 유핵생명체에서 세포의 변형 및 미세환경과의 상호작용에서 게놈의 역할에 대한 새로운 개념을 도출하였다. 이를 세포분화 등의 횡적 확장 및 조직, 기관, 개체로 종적 확장할 수 있다면 유전자형과 표현형 사이의 blackbox를 조명함으로써 생명과학의 숙제를 해결할 수 있을 것으로 기대한다.
목차 Contents
- 일반연구자지원사업 최종(결과)보고서 ... 1
- 목 차 ... 3
- Ⅰ. 연구결과 요약문 ... 4
- Ⅱ. 연구내용 및 결과 ... 5
- 1. 연구과제의 개요 ... 5
- 2. 국내외 기술개발 현황 ... 5
- 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 5
- 4. 목표 달성도 및 관련 분야에의 기여도 ... 6
- 5. 연구결과의 활용계획 ... 7
- 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 7
- Ⅲ. 연구성과 ... 8
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