초록 ▼

1. 당초 연구목적 및 배경
전립선암은 미국 남성에게서 나타나는 가장 흔한 암으로 암 사망의 두 번째 원인을 차지하는 질병일 뿐 아니라, 한국에서도 최근 6년간 발병증가율이 가장 높은 암으로 보고됨으로서 전립선암 치료제 개발에 대한 연구가 활발하게 이루어지고 있다. 전립선암 치료에 주로 이용되는 호르몬요법으로 bicalutamide 와 같은 AR antagonist 가 약물로 사용되고 있다. 이들 1세대 AR antagonist 들은 치료 초기에는 효과적으로 AR 전사활성의 inactivation 을 야기시키나 지속적으로 약물

1. 당초 연구목적 및 배경
전립선암은 미국 남성에게서 나타나는 가장 흔한 암으로 암 사망의 두 번째 원인을 차지하는 질병일 뿐 아니라, 한국에서도 최근 6년간 발병증가율이 가장 높은 암으로 보고됨으로서 전립선암 치료제 개발에 대한 연구가 활발하게 이루어지고 있다. 전립선암 치료에 주로 이용되는 호르몬요법으로 bicalutamide 와 같은 AR antagonist 가 약물로 사용되고 있다. 이들 1세대 AR antagonist 들은 치료 초기에는 효과적으로 AR 전사활성의 inactivation 을 야기시키나 지속적으로 약물의 투여시 전립선암종이 호르몬 결핍에 대한 내성을 나타내어 재성장하기 시작함으로서 치료기간에도 AR 이 활성인 채로 남아있게 될 뿐 아니라 전립선암종이 더욱 aggressive 한 형태의 castration-resistant prostate cancer (CRPC) 로 전환이 되는 것이 큰 문제점이다. CRPC 의 치료법으로는 docetaxel 과 prednisone 의 combination therapy 가 현재 이용이 되고 있으나 이는 치료제로서의 효능이 뛰어나지 않을 뿐 아니라 심각한 부작용 또한 초래하는 것으로 최근 보고된 바 있으므로 이들 전립선암종에도 효과적인 2세대 AR antagonist 개발이 절실한 실정이다. 많은 연구자들이 2세대 AR antagonist 를 위한 다양한 drug candidate 들의 개발에 힘쓰고 있으나 대부분이 1세대 AR antagonist 또는 non-steroidal AR agonist 와 유사한 골격을 가지는 한계점을 가지고 있다.
따라서, 본 연수에서는 단백질 구조기반 가상 스크리닝을 통한 신 구조의 2세대 ARantagonist 선도물질을 디자인, 합성하고 활성평가를 통한 구조-활성 상관관계를 규명하여, 선도물질의 최적화에 따른 유도체 화합물 라이브러리 구축 및 in vitro, in vivo 효능 검증을 통한 물성의 최적화로 최종 신약후보물질을 도출하고자 한다. 또한, 이들 후보물질의 활성 메커니즘을 규명하여 더욱 효과적이고 적합한 전립선암 치료제의 개발을 이룰 뿐 아니라 나아가서는 가상 스크리닝 기법을 이용한 새로운 구조의 선도물질 개발에 대한 새로운 전략방법 및 기술을 제시하는 것이 본 연구의 목표이다.

목차 Contents

• 2012년 선정 학문후속세대양성사업 (유형 : 박사후 국내연구) 결과보고서 ... 1
• 1. 당초 연구목적 및 배경 ... 1
• 2. 당초 연구내용, 범위 및 방법 ... 2
• ▶ 구조-활성 상관관계 및 분자모델링을 통한 선도물질의 최적화 ... 2
• ▶ Nicotinamide 계 물질의 전립선암 치료제로서의 약리기능 검증 ... 2
• 3. 연구내용 및 결과 ... 2
• ▶ DIMN 의 유도체합성을 통한 라이브러리 확보 및 구조-활성 상관관계 규명 ... 2
• ▶ 분자모델링을 통한 선도물질의 최적화 ... 3
• ▶ 최적화된 nicotinamide 계 물질들의 in vitro 효능평가를 통한 전립선암 치료제로서의 약리기능 검증 및 이들의 AR 저해활성 메커니즘 규명 ... 3
• 4. 향후 연구결과의 기대효과 및 활용 방안 ... 3
• ▶ 논문 발표 및 세미나 발표 ... 4