초록 ▼

종양의 형성에 관여하는 많은 유전자들이 종양전사인자인 STAT3와 NF-kB에 의해 유도된다. 우리는 종양세포의 영양결핍 사멸 모델에서 ER stress 신호전달 기작에 의한 NF-kB의 활성을 발견하였다. NF-kB의 활성은 ROS와 Calcium, 그리고 NF-kB p65의 단백질 합성 유지에 의해 조절되었으나 IkB의 인산화와는 무관하였으며, 종양세포의 IL6의 발현과 분비에 관여하였다. NF-kB의 활성에서 STAT3는 중요한 역할을 하였는데, NF-kB와 STAT3는 IL6의 promotor에 동일한 complex 내에 존

종양의 형성에 관여하는 많은 유전자들이 종양전사인자인 STAT3와 NF-kB에 의해 유도된다. 우리는 종양세포의 영양결핍 사멸 모델에서 ER stress 신호전달 기작에 의한 NF-kB의 활성을 발견하였다. NF-kB의 활성은 ROS와 Calcium, 그리고 NF-kB p65의 단백질 합성 유지에 의해 조절되었으나 IkB의 인산화와는 무관하였으며, 종양세포의 IL6의 발현과 분비에 관여하였다. NF-kB의 활성에서 STAT3는 중요한 역할을 하였는데, NF-kB와 STAT3는 IL6의 promotor에 동일한 complex 내에 존재하며 IL6의 유도에 관여하였으며, 특히 STAT3는 NF-kB의 IL6 promotor binding과 핵내 이동에 관여하였다. 영양결핍 종양세포로 부터의 conditional media는 IL6, IL9, von Willebrand factor, serum amyloid A1, SDK1, ADAM12등의 NF-kB와 STAT3에 의해 동시에 유도되는 분비인자를 포함하고 있었으며 종양의 증식과 HUVEC (human umblical vascular endothelial cell)의 증식과 이동을 촉진하였다. 이러한 결과는 종양세포가 stress 상황에서 종양 전사인자 STAT3와 NF-kB를 동시에 활성화시켜 생존을 모색하는 한가지 기전이라고 생각된다.

Abstract ▼

A number of genes involved in tumorigenesis have been known to be controlled by signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) and NF-kB, either synergistically or individually. In starved cancer cells, we found that NF-kB was activated through endoplasmic reticulum stress signals, which

A number of genes involved in tumorigenesis have been known to be controlled by signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) and NF-kB, either synergistically or individually. In starved cancer cells, we found that NF-kB was activated through endoplasmic reticulum stress signals, which depend on reactive oxygen species, cytosolic calcium and preserved translation of NF-kB p65 subunit, but independent of IkBa serine phosphorylation, thereby resulting in IL6 induction. STAT3 was required for proper induction of IL6 by NF-kB. They existed as identical nuclear complexes in proximal IL6 promoters, and STAT3 had critical roles in binding to IL6 promoters as well as nuclear retention of NF-kB. The conditioned media from starved cancer cells contained various secretory factors, such as IL6, IL9, VWF (von Willebrand factor), FREM1 (FRAS1 related extracellular matrix 1), SAA1 (serum amyloid A1), SDK1 (sidekick homolog 1) and ADAM12 (ADAM metallopeptidase domain 12), induced by NF-kB and STAT3 and promoted clonogenic capacities of cancer cells, and proliferation and migration of human umbilical vein endothelial cells. These results suggest novel survival strategies of cancer cells by which two oncogenic transcriptional factors, NF-kB and STAT3, are activated simultaneously by an intrinsic mechanism during stressful conditions of cancer cells, and they cooperatively induce various survival factors.

목차 Contents

• 일반연구자지원사업 최종(결과)보고서 ... 1
• 목 차 ... 3
• Ⅰ. 연구결과 요약문 ... 4
• Ⅱ. 연구내용 및 결과 ... 5
• 1. 연구과제의 개요 ... 5
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 5
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 5
• 4. 목표 달성도 및 관련 분야에의 기여도 ... 8
• 5. 연구결과의 활용 계획 ... 8
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 8
• Ⅲ. 연구성과 ... 10