초록 ▼

과제요약
1. HDAC 억제제의 새로운 전사타겟 유전자인 PLD1의 발현조절 기전규명
▶ 다양한 HDAC 억제제 (TSA, SAHA, NaB)에 의한 PLD1의 발현증가를 여러 가지 암세포에서 규명
▶ HDAC 억제제는 PKCξ 의 신호전달 경로를 통한 Sp1의 인산화 및 HDAC/HAT과의 결합력을 통한 Sp1의 아세틸레이션을 유도함을 규명
▶ Sp1의 serine phosphorylation과 acetylation이 HDAC 억제제에 의한 PLD1의 발현조절 기전에 필수적임을 규명
2. HDAC 억제제

과제요약
1. HDAC 억제제의 새로운 전사타겟 유전자인 PLD1의 발현조절 기전규명
▶ 다양한 HDAC 억제제 (TSA, SAHA, NaB)에 의한 PLD1의 발현증가를 여러 가지 암세포에서 규명
▶ HDAC 억제제는 PKCξ 의 신호전달 경로를 통한 Sp1의 인산화 및 HDAC/HAT과의 결합력을 통한 Sp1의 아세틸레이션을 유도함을 규명
▶ Sp1의 serine phosphorylation과 acetylation이 HDAC 억제제에 의한 PLD1의 발현조절 기전에 필수적임을 규명
2. HDAC 억제제와 PLD1의 기능조절을 통한 암세포 사멸 민감도 증진작용 규명
▶ HDAC 억제제에 의해 증가된 PLD1의 발현과 활성은 암세포의 사멸에 내성을 매개함을 규명
▶ HDAC 억제제에 의해 증가된 PLD1의 발현과 활성은 암세포의 자가포식 (autophagy)성 세포사멸을 억제함을 규명
▶ HDAC 억제제와 PLD억제제의 병용처리는 단독처리보다 단독처리보다 암세포의
anchorage-independent growth, 전이능, HUVEC의 이동성, 신생혈관형성을 강하게 억제시키며, 누드마우스의 암형성 및 혈관생성인자의 발현을 억제시킴을 규명

Abstract ▼

Histone deacetylase inhibitors (HDACi) are a promising new approach to the treatment of cancers, even though their exact targets and mechanisms of action are still unclear. HDACi exert differential responses depending on cell type. A better understanding of the molecular determinants of resistance t

Histone deacetylase inhibitors (HDACi) are a promising new approach to the treatment of cancers, even though their exact targets and mechanisms of action are still unclear. HDACi exert differential responses depending on cell type. A better understanding of the molecular determinants of resistance to HDACi may provide a basis for therapeutic combinations with improved clinical efficacy. Phospholipase D (PLD) is a known critical regulator of cell survival and tumorigenesis. Here, we show that SAHA induces the association of PKC-？？ with Sp1 and then facilitates both the recruitment of a coactivator complex (CBP and PCAF) and dissociation of the repressive complex, HDAC-1 or -4, to the Sp1 binding region of PLD1 promoter.
Subsequently, the hyperacetylated histones H4 and Sp1 become enriched in the promoter region, leading to activation of PLD1 gene transcription. When compared with SAHA alone, SAHA in combination with PLD1 inhibitor or PLD1 siRNA significantly suppressed anchorage-independent growth, invasion, angiogenesis and tumor formation, and enhanced apoptosis and autophagic cell death in vitro and in vivo. Thus, PLD1 is an important factor in the resistance of cancer to SAHA-induced cell death. Taken together, our findings demonstrate that combination therapy with HDACi and PLD1 inhibitor might offer a promising new strategy for the treatment of cancer.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 3
• 보고서 요약서 ... 4
• 요 약 문 ... 5
• SUMMARY ... 6
• 6. 연구 성과 실적 및 향후 계획 ... 7
• 6.1 총괄연구개발과제의 연구성과 실적 및 향후 계획 ... 7
• 6.2 연구성과 유형별 세부 내역 ... 8
• 7. 참여연구원 현황표 ... 11
• II. 총괄연구과제 연구결과 ... 12
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ... 13
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 22
• 3. 연구개발과제의 추진체계 ... 24
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 25
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 54
• 6. 향후 연구성과 추진 계획 ... 55
• 7. 연구개발결과의 파급효과 ... 55
• 8. 연구개발결과의 활용계획 ... 56
• 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 56
• 10. 참고문헌 ... 56
• IV. 첨부서류 ... 58
• 최종보고서 비공개 승인요청서 ... 59
• 끝페이지 ... 59