[보고서]난치성 폐 손상의 신개념 치료제 개발

이용철

난치성 폐 손상의 신개념 치료제 개발
Development of novel therapeutic agents for refractory lung injury 원문보기

보고서 정보
주관연구기관	전북대학교 병원
연구책임자	이용철
참여연구자	이경선 , 홍수종 , 정명자 , 정재석 , 김하정 , 김진웅 , 고윤희 , 박해진 , 이현 , 박순애 , 박창훈 , 김소리 , 임미재 , 김동임 , 이경배 , 바긍용 , 김희정 , 강미란 , 양선아 , 채한정 , 아누 , 비두르 , 이미린 , 이보 , 김창봉 , 류완희 , 성명순 , 이은경 , 윤유리 , 안경규 , 서형식 , 박진휘 , 이정애 , 홍한나 , 박희정 , 김동균 , 정은정 , 강호웅
보고서유형	최종보고서
발행국가	대한민국
언어	한국어
발행년월	2013-04
과제시작연도	2011
주관부처	보건복지부
사업 관리 기관	한국보건산업진흥원 Korea Health Industry Development Institute
등록번호	TRKO201400003867
과제고유번호	1465009913
DB 구축일자	2014-05-07
키워드	폐손상.혈관표적치료.염증.섬유화.치료제.Lung injury.Vascular targeting therapy.Inflammation.Fibrosis.Therapeutic agent..

초록

난치성 폐 손상의 다양한 동물 모델을 확보하고 폐 손상에 치료 효과를 가지는 치료제 후보물질에 대한 연구 결과를 비교 분석 하여 보유함으로써 다양한 치료제 후보 물질의 발굴에 성공하였으며 이들을 비 임상 효능 분석, 약리특성 분석 및 독성 연구와 안정성 평가 자료를 확보함으로써 추후 임상에 적용해 볼 수 있는 난치성 폐 손상에 대한 신개념 치료제 최종 후보 물질의 확보를 완료함.

Abstract ▼

Ⅰ. Purpose
- This research project is aimed to define the therapeutic effects, pharmacokinetic and dynamic characteristics, and toxicologic/safety profiles of various candidate pharmacologic materials in the pathogenesis of refractory lung injury and to evaluate the potential of the development as a novel pharmacologic agent through the pharmaceutical analytic process. In addition, in this project, the protocol of clinical trials for the final candidate will be prepared through the achievement of full data, documents, and information on pre-clinical examination.
Ⅱ. Contents
1. Determination of the effects of various candidates using various animal models of refractory lung injury
2. Determination of molecular mechanism for the effects of various candidates
- The assessment of therapeutic effects as vascular targeting agents
- The assessment of the potential of PHV axis regulation
3. Confirmation of the molecular mechanisms of the final candidates of vascualr targeting agents and PHV axis regulators
4. Pharmacokinetics-dynamics research
5. Toxicokinetic research/Safety profiling
6. Effectiveness evaluation of formulations through the pharmaceutical analytic process
Ⅲ. Expected Contribution
1. Definition of a novel pathogenesis of refractory lung injury and development of a next generation therapeutic agent
2. Provide the underlying technology for drug development of refractory lung injury
3. Activation of companies that participate in the production of the therapeutic agents for refractory lung injury

목차 Contents

표 지 ... 1
제출문 ... 3
보고서 요약서 ... 4
요 약 문 ... 5
SUMMARY ... 6
6.1 총괄연구개발과제의 연구성과 실적 및 향후 계획 ... 7
6.2 연구성과 유형별 세부 내역 ... 8
7. 참여연구원 현황표 ... 13
II. 총괄연구과제 연구결과 ... 14
1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ... 15
2. 국내외 기술개발 현황 ... 18
3. 연구개발과제의 추진체계 ... 18
4. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 19
5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 27
6. 연구개발결과의 파급효과 ... 32
7. 연구개발결과의 활용계획 ... 33
8. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 35
IV.제1 세부과제연구결과 ... 37
1. 연구개발과제의 목표 ... 38
2. 연구개발과제의 추진체계 ... 41
3. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 43
4. 참고문헌 ... 58
IV.제2 세부과제연구결과 ... 60
1. 연구개발과제의 목표 ... 61
2. 연구개발과제의 추진체계 ... 65
3. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 66
4. 참고문헌 ... 76
IV.제3세부과제연구결과 ... 78
1. 연구개발과제의 목표 ... 79
2. 연구개발과제의 추진체계 ... 80
3. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 81
4. 참고문헌 ... 88
IV.제4세부과제연구결과 ... 89
1. 연구개발과제의 목표 ... 90
2. 연구개발과제의 추진체계 ... 91
3. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 93
4. 참고문헌 ... 95
IV.제5세부과제연구결과 ... 97
1. 연구개발과제의 목표 ... 98
2. 연구개발과제의 추진체계 ... 98
3. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 99
IV. 첨부서류 ... 118
끝페이지 ... 118

표/그림 (36)

표 Figure 1. VEGF- trap (A) 와 COMP- Ang1 (B)의 구조
표 Figure 1. VEGF- Trap 의 구조
표 Figure 2. Protective effects of VEGF- Trap on allergic airway disases as a vascular targeting agent
표 Figure 3. Effect of CBO- P11 or VEGF- Trap on the expression of IL- 17 in lungs of OVA- sensitized and - challenged mice.
표 Figure 4. Expression of HIF- 1a and VEGF in bronchial epithelial cells of OVA- inhaled mice.
표 Figure 5. Effect of 2ME2 or IC87114 on HIF- 1a and HIF- 1b levels in OVA- inhaled mice.
표 Figure 6. I. Effect of sirtinol on HIF- 1a and HIF- 1b levels in nuclear protein extracts from lung tissues (A and B) and from primary cultured tracheal epithelial cells (C and D) of OVA- sensitized and - challenged mice
표 Figure 7. Effect of SB 239063 on VEGF protein expression in lung tissues and BAL fluids and plasma exudation of OVA- sensitized and - challenged mice.
표 Figure 8. Effect of AS 605240 on the levels of ICAM- 1 and VEGF protein in lungs of LPS- treated mice
표 Figure 9. Vascular targeting therapy in asthma
표 Figure 10. Structure of CB3
표 Figure 11. CB3 decreases phospho- p38 MAPK levels and NF- κB p65 activity
표 Figure 12. Effect of CB3 on changes in BAL fluids (A), pathologic changes in lung tissues (B- F), andairway responsiveness (G) of OVA- sensitized and - challenged mice.
표 Figure 13. Effect of IGFBP- 3 on OVA- induced cellular components in mice.
표 Figure 14. Post- translational and caspase- dependent suppression of IBand p65- NF- B expression by IGFBP- 3/IGFBP- 3R.
표 Figure 15. Effect of IGFBP- 3 or CBO- P11 on VEGF protein expression in lung tissues and BAL fluids and airway inflammation/hyperresponsiveness of OVA- sensitized and - challenged mice.
표 Figure 16. The levels of ER stress markers in lung tissues of LPS- treated mice and in PBMCs from patients with ALI and healthy subjects.
표 Figure 17. Representative confocal laser immunofluorescence photomicrography showed the expression of GRP78 protein (the middle- left panels, green fluorescence views) and CHOP protein (the middlepanels, red fluorescence views) in SAL+VEH (the upper panels), LPS+VEH (the center panels), orLPS+PBA (the bottom panels). Bars indicate scale of 50 μm.
표 Figure 18. Effects of 4- PBA on the differential cellular components (A), plasma exudation using EBD assay (B), total protein amounts (C) in BAL fluids, and pathologic and radiologic changes (D) of LPS- treated mice
표 Figure 1. The proposed mechanism of PHV axis in allergen induced lung injury
표 Figure 2. Potential strategies to regulate the IL- 17 pathway for the treatment of asthma.
표 Figure 3. I. Effect of CBO- P11 or VEGF- Trap on the expression of IL- 17 in lungs of OVA- sensitized and - challenged mice.
표 Figure 4. Schematic representation of the possible mechanisms of the PTEN/PI3K signaling pathway in asthma.
표 Figure 5. I. Effect of IC87114 on IL- 17 protein levels and mRNA expression in lung tissues of OVA- sensitized and - challenged mice.
표 Figure 6. Effects of AS 605240 on cellular changes in BAL fluids, MPO activity in lung tissues, and pathological changes in LPS- treated mice.
표 Figure 7. Effects of AS 605240 on the infiltration of CD11b+CD11c+MHCII+ cells or CD11b+CD11c+CD8α? cells and the levels of TLR4 protein in lung tissues of LPS- treated mice.
표 Figure 8. Effect of PI3Kγ inhibition on intracellular ROS generation.
표 Figure 9. I. Effect of OTC or LA on VEGF expression in lung tissues and in BAL fluids.
표 Figure 11. A proposed mechanism for the involvement of SIRT1 in allergic airway diseases.
표 Figure 10. Effect of AICAR on levels of HIF- 1α, HIF- 1β, HIF- 2α and VEGF in lung tissues.
표 Figure 12. Effects of 4- PBA on the activations of NF- kB/ IkBα p65 and on the HIF- 1a protein levels in lung tissues of LPS- treated mice.
표 [ Figure 2] Differential scanning calorimetry (DSC)
표 [ Figure 1] Thermogravimetric analysis (TGA)
표 [ Figure 3] Hygroscopic test
표 [ Figure 4] 후보제형별 pH4.0(900mL), 37.5도, paddle법(50rpm) 조건에서의 용출율 결과
표 [ Figure 5] Time- mean plasma concentrations following oral administration of 100 mg of OTC tablet (T002) to Beagle dogs (n=3).

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