초록 ▼

❒ 연구 결과
3개년에 걸친 연구 결과, 세포사멸을 억제하는 측면에서 중요한 역할을 수행하는 autophagy의 조절여부가 항암제 감수성 증가에 중요하다는 규명하였음. 더불어 apoptosis에 대해서 저항성을 가지는 종양세포주의 경우 autophagy 조절 약물을 처리함으로써 세포사멸 감수성을 증가시킬 수 있다는 가능성을 제시함.
(1) autophagy 억제를 통한 항암제 감수성 증가
Src tyrosine kinase 저해제인 PP2가 autophagy가 유발 억제를 통하여 항암제에 대해서 감수성을가지는 세포

❒ 연구 결과
3개년에 걸친 연구 결과, 세포사멸을 억제하는 측면에서 중요한 역할을 수행하는 autophagy의 조절여부가 항암제 감수성 증가에 중요하다는 규명하였음. 더불어 apoptosis에 대해서 저항성을 가지는 종양세포주의 경우 autophagy 조절 약물을 처리함으로써 세포사멸 감수성을 증가시킬 수 있다는 가능성을 제시함.
(1) autophagy 억제를 통한 항암제 감수성 증가
Src tyrosine kinase 저해제인 PP2가 autophagy가 유발 억제를 통하여 항암제에 대해서 감수성을가지는 세포주보다 내성을 가지는 종양세포주를 더 민감하게 사멸함을 확인하고 분자기전을 규명함.
본 연구에서는 특이적 Src 억제제인 4-amino-5- (4-chlorophenyl)-7(t-butyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine (PP2)를가 약제내성 암세포주를 효과적으로 사멸할 수 있음을 확인함. 약제내성 암세포주에서의 PP2에 의한 세포증식 억제효과는 apoptosis의 유발없이 G1/S에서 세포주기의 억제를 통하여 이루어짐을 관찰함. 특히, 약제 감수성 암세포주에서는 autophagy 유발을 일으킨 반면, 약제내성 암세포주에서는 autopahgy를 유발하지 못함을 확인함. 띠라서, 본 연구는 PP2 처리시 autophagy가 세포사멸에 대해서 protective한 역할을 수행함을 시사함. (2011년 11월 Cancer Letters에 논문 게재)
(2) BRAF 돌연변이에 따른 선택적 BRAF 저해제의 차별적 사멸 효과
선택적 B-Raf 저해제로 개발된 UI-152에 의한 B-Raf(WT)을 가진 SK-MEL-2 melanoma cell과 B-Raf(V600E)/N-Ras(WT) genotype을 가진 A375P melanoma cells의 차별적 세포사멸에 연구를 수행한 결과, UI-152는 B-Raf(V600E) mutant form을 가진 세포주에서 1000배정도 더 강하게 작용함을 확인함. 또한, UI-152에 의한 세포사멸에는 autophagy와 apoptosis가 모두 관여하고 있음을 확인하였고, autophagy와 apoptosis는 한쪽 pathway가 억제되면 다른 pathway가 활성화됨으로써 서로 상호 보완 작용을 할 수 있음을 제시함. (2012년 7월 Cancer Letters에 논문게재)
(3) pan-RAF 저해제인 sorafenib과 선택적 BRAF 저해제인 PLX4720에 의한 약제내성세포주에 대한 세포사멸 효과
PLX4720보다 sorafenib이 다약제내성 종양세포주에 대한 사멸효과가 뛰어남을 확인하였고, 선택적 BRAF 저해제는 BRAF-WT 세포주에서 오히려 MAPK의 모순적 활성화를 유발할 수 있음을 확인함.
(2012년 7월 Molecular and Cellular Biochemistry에 논문 게재)
(4) BH3 유사체인 gossypol에 의한 세포사멸에서 autophagy의 역할
항암제에 대해 내성을 획득한 암세포주를 대상으로 목화씨에서 추출한 천연 BH3 mimetcis인 gossypol의 효과를 규명하였음. 연구 결과, gossypol은 약제에 대해 감수성을 지닌 세포주는 물론 다약제 내성을 가진 세포주도 사멸할 수 있는 능력을 가지고 있음을 확인하였음. flow cytometry를 이용한 실험을 통하여 다약제 내성 세포주에서는 G²/M arrest에 저항성을 가지는 반면에 defective autophagy로 인해서 유발되는 necrosis와 apoptosis에 의해서 세포사멸이 유도됨을 확인하였음.(2013년 7월 Journal of Cellular Physiology에 논문 게재)

목차 Contents

• 일반연구자지원사업 최종(결과)보고서 ... 1
• 목차 ... 3
• I. 연구결과 요약문 ... 4
• II. 연구내용 및 결과 ... 5
• 1. 연구과제의 개요 ... 5
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 5
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 6
• 4. 목표 달성도 및 관련 분야에의 기여도 ... 7
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 7
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 7
• III. 연구성과 ... 8
• 끝페이지 ... 9