초록 ▼

본 연구는 간기능저하자의 간혈류의존성 약물반응 예측모델을 개발하여 약물의 안전한용법 및 용량 정보를 제공하고자, 건강인(참가자 30명, 완수자 24명)과 간기능저하자 (참가자 72명, 완수자 54명)에서 간대사능과 간혈류의존성 약물인 propranolol의 약동학지표인 C_max와 AUC를 예측하는 회귀방정식을 도출하였다. 간기능저하자와 정상인은 혈청 간기능 수치에서 유의한 차이를 보였고, 그 차이는 간경화환자에서 더욱 유의하게 나타났다. 그 중에 간혈류지표인 간문맥단락지수(H/L ratio)는 간기능저하자, 특히

본 연구는 간기능저하자의 간혈류의존성 약물반응 예측모델을 개발하여 약물의 안전한용법 및 용량 정보를 제공하고자, 건강인(참가자 30명, 완수자 24명)과 간기능저하자 (참가자 72명, 완수자 54명)에서 간대사능과 간혈류의존성 약물인 propranolol의 약동학지표인 C_max와 AUC를 예측하는 회귀방정식을 도출하였다. 간기능저하자와 정상인은 혈청 간기능 수치에서 유의한 차이를 보였고, 그 차이는 간경화환자에서 더욱 유의하게 나타났다. 그 중에 간혈류지표인 간문맥단락지수(H/L ratio)는 간기능저하자, 특히 간경화환자에서 유의하게 증가하였다. 혈장 propranolol의 약물동태(C_max와 AUC)는 정상인과 CAH 환자(18명)는 비슷하였으나 간경화환자는 유의하게 높았고, 대사체인 4-OH-propranolol에서는 간경화환자의 Ke가 유의하게 감소하였다. 또한, H/L ratio를 0.3이상과 미만으로 나누어 간기능지표와 propranolol의 약동학적 지표를 비교시에도 유의한 차이가 있었다. 약동학지표의 회귀방정식으로, C_max = 55.572 + 43.725*H/L ratio + 15.060*Hemoglobin - 6.991*Hematocrit - 0.066*Platelet count - 1.408*BUN + 8.457*Total protein + 2.489*Total bilirubin + 0.147*Alkaline phosphatase (R=0.799, R²=0.639, adj.R²=0.592, p=0.000), AUCt = 206.870 + 271.697*H/L ratio + 39.512*RBC + 61.237*Hemoglobin - 32.932*Hematocrit - 0.382*Platelet count - 5.099*BUN + 41.113*Total protein + 0.514*Alkaline phosphatase (R=0.827, R²=0.685, adj.R²=0.644, p=0.000) 및 AUC∞= 619.619 + 633.513*H/L ratio - 31.126*WBC + 129.920*RBC + 77.504*Hemoglobin - 48.211*Hematocrit - 81.406*Total protein - 136.994*Albumin (R=0.784, R²=0.614, adj.R²=0.571, p=0.000)을 얻었다. 간기능이 저하될수록 propranolol의 생체이용율의 증가와 간대사능의 감소로 혈중 propranolol의 농도가 유의하게 증가함을 알 수 있었다. 이를 바탕으로 도출한 약동학지표의 회귀방정식에는 H/L ratio, Hemoglobin, Hematocrit, Platelet count, BUN, total protein, total bilirubin, Alkaline phosphatase, RBC, WBC, Albumin 등 12종의 변수가 적용되었다. 약물의 혈중농도는 간의 약물대사능을 반영하므로, 비침습적으로 환자의 간 약물대사능을 평가할 수 있다면, 이 평가지표를 이용하여 간혈류의존성 약물의 적정 용량∙용법의 개인화를 달성할 수 있다. 따라서, 본 연구결과는 간기능저하자에게 투여되는 간혈류의존성 약물의 적정약물용법에 대한 가이드라인이 될 수 있다.

Abstract ▼

We developed a clinical PK/PD model a liver-dependent drug, propranolol to predict the drug response and PK parameter like C_max and AUC by multiple regression, and also to compare blood biochemical parameters and H/L ratio, in order to provide the safe dose and dosage regimen in the hypoh

We developed a clinical PK/PD model a liver-dependent drug, propranolol to predict the drug response and PK parameter like C_max and AUC by multiple regression, and also to compare blood biochemical parameters and H/L ratio, in order to provide the safe dose and dosage regimen in the hypohepatia. Data were analyzied from patients per protocol which were 24 healthy and 54 hypohepatia (18 CAH and 36 cirrhosis) patients. Differences were noticed in liver function related blood biochemical parameters among the patients, especially cirrhotic patients were significantly different from the healthy patients and CAH patients. A important hepatic blood flow parameter, H/L ratio H/L ratio was higher in hypohepatia, significantly in cirrhotic patients, than healthy patients. Plasma propranolol pharmacokinetic parameters such as C_max and AUC were significantly higher in cirrhosis than health patients and CAH patients, but Ke of its metabolite, 4-OH-propranolol was slower in cirrhotic patients than healthy patients and CAH patients. When compared by H/L ratio, liver function related blood biochemical parameters and PK parameters were significantly different between H/L ratio>=0.3 and <0.3. Regression equations from those variables were C_max = 55.572 +43.725*H/L ratio +15.060*Hemoglobin -6.991*Hematocrit -0.066*Platelet count -1.408*BUN +8.457*Total protein +2.489*Total bilirubin +0.147*Alkaline phosphatase (R=0.799, R²=0.639, adj.R²=0.592, p=0.000), AUCt = 206.870 +271.697*H/L ratio +39.512*RBC +61.237*Hemoglobin -32.932*Hematocrit -0.382*Platelet count -5.099*BUN +41.113*Total protein +0.514*Alkaline phosphatase (R=0.827, R²=0.685, adj.R²=0.644, p=0.000), and AUC∞= 619.619 +633.513*H/L ratio -31.126*WBC +129.920*RBC +77.504*Hemoglobin -48.211*Hematocrit -81.406*Total protein -136.994*Albumin (R=0.784, R²=0.614, adj.R²=0.571, p=0.000). When liver function gets worse, propranolol bioavailability and liver metabolic rate significantly decreased, resulting in significant increase of plasma propranolol level. Therefore, we predicted C_max and AUC of propranolol using liver function related 12 variables such as H/L ratio, hemoglobin, hematocrit, platelet count, BUN, total protein, total bilirubin, alkaline phosphatase, RBC, WBC and albumin. According to the pharmacokinetic homogeneity, if patients' drug metabolic response was evaluated through this PK/PD model non-invasively, those evaluated pharmacokinetic and clinical parameters could be individualized guidelines used for determining an appropriate dose regimen, especially for drugs with high extraction ratio in hypohepatia.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 용역연구개발과제 최종보고서 ... 2
• 제출문 ... 3
• 목차 ... 4
• Ⅰ. 총괄연구개발과제 요약문 ... 6
• 국문 요약문 ... 6
• Summary ... 8
• Ⅱ. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 10
• 제1장 총괄연구개발과제의 연구목적 및 필요성 ... 10
• 제2장 총괄연구개발과제의 연구내용 및 방법 ... 17
• 제3장 총괄연구개발과제의 최종결과 및 고찰 ... 26
• 제4장 총괄연구개발과제의 연구성과 ... 101
• 제5장 총괄주요연구 변경사항 ... 104
• 제6장 총괄참고문헌 ... 105
• 제7장 총괄첨부서류 ... 108
• 간기능저하자에 대한 약물요법 가이드라인 ... 109
• 끝페이지 ... 115