초록 ▼

3. 연구 결과
1) 점막점착성 미 립구의 제조 방법 최적화
내상의 volume fraction 이 2.2와 2.9% 였을 때 미 립구의 수율은 비교적 높게 나타났다. 그러나 내상의 volume fraction 이 4.8과 7.8%로 증가되면서 미립구의 수융이 갑자기 감소되었을 뿐만 아니라 aggregation 되는 정도도 증가하였다. 내상의 혼합용매 (에탄올/물)의 비율에서 에탄올/물의 비율이 9/1 이상과 4/6 이하에서는 미립구가 거의 형성되지 않았다. 5/5의 비율에서는 제조된 미립구틀의 일부분이 모양이 일그러지거

3. 연구 결과
1) 점막점착성 미 립구의 제조 방법 최적화
내상의 volume fraction 이 2.2와 2.9% 였을 때 미 립구의 수율은 비교적 높게 나타났다. 그러나 내상의 volume fraction 이 4.8과 7.8%로 증가되면서 미립구의 수융이 갑자기 감소되었을 뿐만 아니라 aggregation 되는 정도도 증가하였다. 내상의 혼합용매 (에탄올/물)의 비율에서 에탄올/물의 비율이 9/1 이상과 4/6 이하에서는 미립구가 거의 형성되지 않았다. 5/5의 비율에서는 제조된 미립구틀의 일부분이 모양이 일그러지거나 서로 뭉쳐 있었다. 그러나 6/4, 7/3 그리고 8/2의 비율에서는 대부분의 미립구들이 매끈한 구형의 모양을 갖추었다. 또한 에탄올/물의 비율이 증가함에 따라 미립구의 입자 크기는 감소되었다. 그러나 에탄올만 내상 용매로 사용되었을 때는 내상 용액을 com oil 에 떨어뜨리자마자 com oil속으로 들어가지 않고 표면에 퍼질뿐만 아니라 에탄올이 com oil 의 표면으로부터 빠르게 증발되어 표면을 덮는 필름형태를 형성했다. 에탄올/물의 비율이 9/1 에서는 emulsion 입자들이 일시적으로 com oil 속으로 잠겼다가 얼마 지나지 않아 표면으로 부유하면서 비이커의 벽에 달라붙거나 aggregation 되었다. 그리고 surfactant 농도에 따른 입자 크기의 변화는 거의 보이지 않았다.
그러나 span 80의 농도가 0.2 또는 0.4%였을 때, aggregation 되는 정도가 증가되었고 수율은 낮아졌다. Span 80의 농도가 0.1% 이상에서는 내상 입자들은 com oil 의 표면으로 올라오는 경향을 보였고, 에탄올이 표면으로부터 빠르게 증발하자마자 aggregation 되었다. Span 80의 농도가 0 또는 0.1%였을 때는 약간의 부서진 미립구들과 미립자들이 형성되었다. 그러나 span 80의 농도가 0.04% 였을 때는 미립구의 morphology는 구형을 나타내었고 단지 미량만이 미립자를 형성하였다. 미립구 형성에 대한 polymer 농도의 영향에서 입자 크기는 polymer 농도가 증가함에 따라 증가하였다. Polymer 농도가 3과 5% 인 경우 미립구가 아닌 미립자들이 일부 관찰되었다. 교반 속도의 영향에서는 교반 속도가 증가함에 따라 입자의 크기가 감소하였다. 하지만 교반 속도는 미립구의 morphology를 변화시키지는 못했다.
2) 점막점착성 미립구의 특성 연구
용액의 투광도 ( transmittance) 는 PAA와 PVP 단독으로 측정하였을 경우 거의 100% 투과하다가 PAA와 PVP가 서로 섞일 때 투광도가 낮아졌다. 이런 결과는 PAA와 PVP가 complex를 형성함을 의미한다. 또한 PAA/PVP의 repeating unit ratio가 1/1일 때 용액의 투광도가 가장 낮게 측정되었다. PAA와 PVP간의 complex 형성 기전이 PAA와 PVP 사이의 hydrogen bonding이라는 것을 밝히기 위해 FT-IR을 이용하여, PAA의 carbonyl absorption bands의 이동을 관찰하였다. PAA 단독일 경우, carbonyl absorption band는 intramolecular hydrogen bonding 때문에 1716.3 cm^-1 에서 나타났다. 그러나 제조된 complex 미립구의 경우, PAA의 carbonyl absorption band가 1735.6 cm^-1의 보다 높은 wave number로 이동됨을 보여줌으로써 미립구는 hydrogen bonding에 의한 complex를 형성함을 알 수 있었다. PAA/PVP complex 미립구와 Carbopol 971의 점착력을 비교한 결과, PAA/PVP complex 립구의 경우 점착력은 3.21 ± 0.84 N/cm² (평균 ± 표준편차)을 나타낸 반면 Carbopol 971의 경우 2.74 ± 0.92 N/cm²을 나타내었다. 또한 미립구의 morphology는 매끈한 표면을 가진 구형을 나타내었다 미립구의 내부는 완전히 차 있었으며, 약물이 담지된 후의 미 립구의 morphology는 약물이 담지 되지 않았을 때와 비교하였을 때 어떤 형태학적 변화도 보이지 않았다. PAA/PVP complex 미립구와 control로 사용된 PVP 미립구의 용해 속도를 pH 2.0과 6.8에서 비교한 결과 complex 미립구의 용해 속도는 pH 2.0에서의 용해속도는 pH 6.8에서의 용해 속도보다 훨씬 느려졌다. 반면 PVP 미립구는 같은 시간대에 pH 2.0과 6.8 모두에서 완전히 용해되었다.
3) 약물 담지 및 용출 특성 연구
미립구의 담지 효율은 acetaminophen의 경우 86.0%, amoxicillin의 경우 57.5% 그리고 clarithromycin의 경우 93.5%로서 acetaminophen이나 amoxicìllin에 비해 상대적으로 clarithromycin의 담지 효율이 높음을 알 수 있었다. PAA/PVP complex 미립구로부터 acetaminophen의 방출 속도는 pH 2.0과 6.8에서 모두 PVP 미립구보다 눈에 띄게 지연되었다. PVP 미립구로부터 acetaminophen의 방출 속도는 pH 2.0과 6.8에서 크게 다른 양상을 보이지 않았으나 pH 2.0에서의 PAA/PVP complex 미립구로부터 acetaminophen의 방출 속도는 pH 6.8보다 크게 감소하였다. 또한 pH 2.0에서 amoxicillin과 clarithromycin의 complex 미립구로부터 방출된 약물 방출 속도는 PVP 미립구로부터 방출된 약물 방출 속도보디 훨씬 지연되었음을 알 수 있었다. 또한 complex 미립구로부터 amoxicillin과 clarithromycin의 방출 속도를 비교하여 볼 때, clarithromycin의 경우가 amoxicillin의 경우보다 더 지연되었음을 알 수 있었다.
4) 동물시험
미립구에 담지된 acetaminophen은 대조군에 비하여 약간 지연된 혈중농도를 나타내었다.

Abstract ▼

3. Results
1) Optimization of the preparation method of the microsphere
At an internal phase volume fraction of 2.2 and 2.9%, the yield was relatively high. In the case of 4.8% and 7.8%, the yield of microsphere formation abruptly decreased and the degree of aggregation increased. When the eth

3. Results
1) Optimization of the preparation method of the microsphere
At an internal phase volume fraction of 2.2 and 2.9%, the yield was relatively high. In the case of 4.8% and 7.8%, the yield of microsphere formation abruptly decreased and the degree of aggregation increased. When the ethanol/water ratio was over 9/1 or below 4/6, the microsphere was hardly formed. At the ratio of 5/5, the microsphere showed irregular shapes and some of them were aggregated. However, at ratios of 6/4, 7/3 and 8/2, most of the microsphere formed showed spherical shape. As the ethanol/water ratio increased, the particle size of the microspheres decreased. No significant difference In the mean particle size, vas observed at different surfactant concentrations used. However, when 0.2% or 0.4% of span 80 was used, large aggregations were formed and the yield was low. As the concentration of span 80 increased to beyond 0.1%, the internal phase droplets tend to rise to the surface of the com oil and they aggregated as soon as the ethanol had quickly evaporated from the surface.
When 0% or 0.1 % span 80 was used, some broken microspheres and microparticles were formed. When 0.04% span 80 was used, the morphology of the microspheres was spherical and only a minimal amount of microparticles were formed. The mean particle size increased with increasing polymer concentration. In the case of the 3% and 5% of polymer concentration, some microparticles were observed. As the stirring speed increased, the mean particle size decreased. However, the stilTing speed did not alter the morphology of the microspheres.
2) Characterization of mucoadhesive microsphere
The transmittance, a measure of solution turbidity observed through scattering intensity of the solution at 500 nm, decreased as the solution changed from pure P AA to the repeating unit ratio of PANPVP of 1/1 and then increased up to pure PVP. This result clearly indicates that PAA and PVP form the complexation and that maximum complexation ratio is 1/1. The complexation between the P AA and PVP via hydrogen bonding was confirmed by a shift in the carbonyl absorption bands of PAA using FT-IR. The PAA alone has a band at 1716.3 cm^-1 due to intramolecular hydrogen bonding of the carboxyl group of PAA. The FT-IR spectrum of the prepared microsphere showed that the carbonyl absorption band of PAA at 1716.3 cm^-1 had shifted to a higher wave number at 1735.6 cm^-1. These results suggest that mucoadhesive microsphere was formed by an interpolymer complexation between PVP and PAA. The adhesive force was 321 ± 0.84 (average ± standard deviation) N/cm² in case of PVP/PAA complex microsphere and 2.74 ± 0.92 N/cm² in case of Carbopol 971, indicating that the prepared microsphere would provide sufficient mucoadhesive force in GI tract. The morphology of the microsphere showed a spherical shape with a smooth surface. The inside of the microsphere was completely filled. The loaded drug did not affect the morphology of the formed microsphere. The dissolution rate of the complex microsphere at pH 2.0 was much slower than that of the complex microsphere at pH 6.8. Whereas, the dissolution degrees of the PVP microsphere as a control were 100% at both pHs tested.
3) Loading efficiency and drug release rate
The loading efficiencies of clarithromycin, acetaminophen and amoxicillin were 93.5, 86.0 and 57.5%, respeictively. Loading efficiency of clarithromycin in the complex microspheres was higher than that of amoxicillin or acetaminophen. The release rate of acetaminophen from the PAA/PVP complex microsphere was significantly slower than the PVP microsphere at pH 2.0 and 6.8. There were no significant difference in the release rate of acetaminophen from the PVP microsphere at pH 2.0 and 6.8. However, the release of acetaminophen from the PVP/PAA complex micro spheres at pH 2.0 was much slower than that at pH 6.8. When we compared the corrected release profile of the complex micro spheres to that of PVP micro spheres. the drug release rate from the complex microsphere was much slower than that from PVP microsphere. Also, when we compared the release rate of amoxicillin to that of clarithromycin from the complex, the release rat of clarithromycin was slower than that of amoxicillin.
4) In vivo animal study
When microsphere formulation was administer to rats, it showed slightly delayed plasma Iprofile when compared to powder formulation.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• 요 약 문 ... 3
• SUMMARY ... 5
• 총괄연구개발과제 연구결과 ... 7
• 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 7
• 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과 ... 10
• 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 15
• 5. 연구개발과제의 연구성과 ... 33
• 6. 연구개발결과의 파급효과 ... 37
• 7. 참고문헌 ... 38
• 8. 첨부서류 ... 40
• 끝페이지 ... 53