초록 ▼

본 연구에서는 다양한 표적치료제가 개발되고 있으나, 여전히 반응률이 낮고 저항성을 가지는 것으로 알려진 KRAS 돌연변이가 있는 대장암 세포주에서 최근 개발되어 효과를 검증하고 있는 MEK 억제제단독요법에서 KRAS 돌연변이와 함께 PIK3A 돌연변이가 동반된 경우 세포생존의 감소 효과가 뚜렷하지 않음을 확인함. 대장암세포의 생성과정에 관여하는 것으로 알려진 윈트/베타카테닌 활성화 경로를 표적으로 하는 윈트/베타카테닌 억제제가 저항성이 있는 KRAS 돌연변이가 있는 대장세포주에서 세포생존의 감소를 유도함을 확인함. 또한 MEK 억제

본 연구에서는 다양한 표적치료제가 개발되고 있으나, 여전히 반응률이 낮고 저항성을 가지는 것으로 알려진 KRAS 돌연변이가 있는 대장암 세포주에서 최근 개발되어 효과를 검증하고 있는 MEK 억제제단독요법에서 KRAS 돌연변이와 함께 PIK3A 돌연변이가 동반된 경우 세포생존의 감소 효과가 뚜렷하지 않음을 확인함. 대장암세포의 생성과정에 관여하는 것으로 알려진 윈트/베타카테닌 활성화 경로를 표적으로 하는 윈트/베타카테닌 억제제가 저항성이 있는 KRAS 돌연변이가 있는 대장세포주에서 세포생존의 감소를 유도함을 확인함. 또한 MEK 억제제와 윈트/베타 카테닌 억제제의 병합요법을 시행하면 세포사 유도 및 MEK, 윈트 활성화 경로의 단백질 감소가 유도되는 것을 확인하여 세로운 병합요법의 가능성을 제시하였음.

Abstract ▼

Mitogen-activated protein kinases (MEK 1/2) are central components of the RAS signaling pathway and attractive targets for cancer therapy, but the sensitivity of MEK inhibitor varied extensively despite efficient MEK pathway inhibition. Majority of MEK inhibitor-insensitive colon cancer cell lines h

Mitogen-activated protein kinases (MEK 1/2) are central components of the RAS signaling pathway and attractive targets for cancer therapy, but the sensitivity of MEK inhibitor varied extensively despite efficient MEK pathway inhibition. Majority of MEK inhibitor-insensitive colon cancer cell lines harbored activating mutations in the PI3Kpathwaywasnoted.Constitutiveβ
-cateninsignaling,duetoinactivatingmutationinAPCoractivatingmutationswithinβ
-cateninitself,playsacriticalrolealsoindevelopmentofCRC,andnearly90%ofallCRCsharbormutations drivingβ
-cateninsignaling.Inthisstudy,wehaveevaluatedtheresponseofhumanCRCcelllineswithKRASmutationtoMEKinhibitorincombinationwithWnt/β -catenininhibitortoidentifywhetherWnt/β
-catenininhibitionovercomesresistancetoMEKinhibitors.WeobserveddifferentsensitivitiestoMEKinhibitor,AZD6244,dependentongenotypesofKRASandPIK3CAinhumancoloncells.RemarkabledecreaseincellviabilitywasobservedinmutantKRAScelllineswithoutPIK3CAmutationincontrarytomutantKRAScelllineswithPIK3CAmutation.WiththeWnt/Tankyraseinhibitor,XAV939,affectviabilityofcoloncancercells.CombinationofAZD6244andXAV939hadadditiveeffecttoinducedecreaseincellviabilityandsuppressMEKandWntsignalpathway-relatedmoleculesadditively.AndtheeffectofWnt/β
-catenininhibitionwasdifferentfromthestatusofgenotypemutationsofdifferentlevelofWnt/β
-cateninsignalingpathway.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요 약 문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 6. 연구 성과 실적 및 향후 계획 ... 6
• 6.1 총괄연구개발과제의 연구성과 실적 및 향후 계획 ... 6
• 6.2 연구성과 유형별 세부 내역 ... 7
• 7. 참여연구원 현황표 ... 10
• II. 총괄연구과제 연구결과 ... 11
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ... 12
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 15
• 3. 연구개발과제의 추진체계 ... 16
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 16
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 21
• 6. 향후 연구성과 추진 계획 ... 21
• 7. 연구개발결과의 파급효과 ... 21
• 8. 연구개발결과의 활용계획 ... 23
• 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 23
• 10. 참고문헌 ... 23
• 끝페이지 ... 25