보고서 정보
주관연구기관 |
한국과학기술연구원 Korea Institute Of Science and Technology |
연구책임자 |
이강봉
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2003-05 |
과제시작연도 |
2002 |
주관부처 |
보건복지부 |
사업 관리 기관 |
한국보건산업진흥원 Korea Health Industry Development Institute |
등록번호 |
TRKO201400017192 |
과제고유번호 |
1460001488 |
사업명 |
신약개발지원 |
DB 구축일자 |
2014-11-10
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키워드 |
아자펩타이드.유사체.신약선도물질.Azapeptide.ß-turn.Mimetics.Lead compound.
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초록
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아자펩타이드, Ac-azaGly-NHMe (I), Ac-azaAla-NHMe (2), Ac-NMe-azaGly-NHMe (3), Ac-NMe-azaAla-NHMe (4), Ac-azaGlyNMe2 (5), Ac-azaAla-NMe2 (6), Ac-NMe-azaGly-NMe2 (7) and Ac-NMe-azaAla-NMe2 (8)의 구조적인 성질이 ab initio MO와 DFT 방법에 의해 조직적으로 연구되었다. 아자아미노산의 세 개의 질소위치에 메틸그룹
아자펩타이드, Ac-azaGly-NHMe (I), Ac-azaAla-NHMe (2), Ac-NMe-azaGly-NHMe (3), Ac-NMe-azaAla-NHMe (4), Ac-azaGlyNMe2 (5), Ac-azaAla-NMe2 (6), Ac-NMe-azaGly-NMe2 (7) and Ac-NMe-azaAla-NMe2 (8)의 구조적인 성질이 ab initio MO와 DFT 방법에 의해 조직적으로 연구되었다. 아자아미노산의 세 개의 질소위치에 메틸그룹의 치환에의해 아자펩타이드 구조변화가 가장 간단한 아자펩타이드(1)의 구조를기초로 하여 연구되어졌다. 포텐셜에너밎 표면그림은 1-4에 대해서는 HF/6-31G*에 의해, 5-8에 대해서는 HF/6-31G*//HF/3-21G을 dlyd하여 30˚씩 증가시키면서 두 개의 중심이 되는 dihedral angles (Φ, Ψ)을 변화시키면서, 만들어졌다. 아자펩타이드, 1-4의 최소에너지에 해당하는 구조의 backbone (Φ, Ψ) 각도는 N-methyl 그룹의 위치와 아세틸그룹의 방향에 따라 i+2위치에 ß-I, II-, VI-turns 혹은 polyproline II 구조를 형성한다. 이차아민과 결합된 5-8의 선호구조는 N-methyl 그룹의 위치와 아세틸그룹의 방향에 따라 polyproline II, ß I(III)-turn, a-helical 구조나 구조자체를 안 갖기도 한다. 더군다나, N-methyl 그룹들은 그들의 위치에 따라서 최소에너지구조에서 아마이드그룹의 방향에 영향을 미치며 질소원자의 pyramidality와 본드길이에도 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 이러한 독특한 N-methyl 아자펩타이드의 구조는 펩타이드나 단백질의 이차구조를 디자인하는데 이용될 수 있으며, 새로운 약이나 분자의 디자인에도 활용될 수 있다.
아자그리신을 포함하는 다이펩타이드인, Ac-Ala-azaGlyNH2(I) 그리고 , Ac-Phe-azaGly-NH2 (II)의 최소에너지 구조는 polarizable continuum model (PCM) 그리고 , isodensity polarizable continuum model (IPCM)을 이용하여 구조안정에 미치는 용매의 효과를 탑구하였다. 가장 안정한 구조는 어떤 모델이 신뢰할만한가에 대해 실험적으로 증명하였다. 아자펩타이드 I에 대해서 넓은 범위의 구조가
HF/6-31G*를 이용하여 탐구되었다. 상대적인 에너지에 있어서 5 kcal/mol보다 더 작은 에너지의 구조들이 I의 구조에서 선택되었다. 아자펩타이드 II에 대한 최소에너지 구조는 I의 최소에너지구조를 기초로 하여 HF/6-31G* level에서 탐색되었다. DMSO용매에서 I과 II에 대한 상적 에너지와 최소에너지구조는 solvation 방법에 달려있다. solvation 방법에서의 불일치를 규명하기위해 II의 용액상구조가 NMR 분광법 및 분자역학 그리고 에 의해 ab initio 방법에 의해 규명되었다. NMR 분광법에 의한 II의 용액 상 구조는 IPCM 방법에 의해 예측된 대로 ßII-turn(major) 혹은 ßI-turn(minor) 구조이다. 이러한 이론적 실험적 결과는 IPCM 방법이 아자펩타이드 용액 상 구조를 예측하는데 있어서 PCM방법보다 더욱 신뢰할만하다는 것을 보여준다.
Abstract
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The conformational properties of azapeptide derivatives, Ac-azaGly-NHMe (I), Ac-azaAla-NHMe (2), Ac-NMe-azaGly-NHMe (3), Ac-NMe-azaAla-NHMe (4), Ac-azaGlyNMe2 (5), Ac-azaAla-NMe2 (6), Ac-NMe-azaGly-NMe2 (7) and Ac-NMe-azaAla-NMe2 (8) were systematically ex
The conformational properties of azapeptide derivatives, Ac-azaGly-NHMe (I), Ac-azaAla-NHMe (2), Ac-NMe-azaGly-NHMe (3), Ac-NMe-azaAla-NHMe (4), Ac-azaGlyNMe2 (5), Ac-azaAla-NMe2 (6), Ac-NMe-azaGly-NMe2 (7) and Ac-NMe-azaAla-NMe2 (8) were systematically examined by using ab initio MO and DFT methods. The structural perturbations in azapeptide by cyclic substitution of methyl group in three N-positions of an azaamino acid were studied on the basis of the structure of the simplest model azapeptide, Ac-azaGly-NHMe (1). The potential energy surfaces were generated at the HF/6-31G* for 1-4 and the HF/6-31G*//HF/3-21G for 5-8 by rotating two key dihedral angles (Φ, Ψ) with an increment of 300. The backbone (Φ, Ψ) angles of the minima for 1-4are observed at the i+2 position to form the I(I)-, ß II(II)-, VI-turns or the polyproline II structure according to the orientation of acetyl group and the position of N-methyl groups. The preferential conformations for the compounds 5-8 coupled to a secondary amine were found to adopt polyproline II, ß I(III)-turn, a-helical structure or even extended conformations depending on the orientation of acetyl group and the position of N-methyl group. Furthermore, N-methyl groups depending on their positions were found to affect the orientation of amide group in the lowest energy conformations, the pyramidality of the N2 atom and the bond length In azapeptide derivatives. These unique conformations of N-methyl azapeptide derivatives on a theoretical study could be utilized in the definite design of secondary structure for peptide and protein, and developing new drugs and molecular machine.
The minimum energy conformations for azaglycine-containing dipeptides, Ac-Ala-azaGlyNH2(I) and Ac-Phe-azaGly-NH2 (II) were calculated at the HF/6-31G* level of theory by applying the polarizable continuum model (PCM) and the isodensity polarizable continuum model (IPCM) to investigate solvent effect on conformational stability. The most stable conformers calculated by two solvation methods were confirmed experimentally to evaluate which of solvation models is more reliable. A wide range of conformers wassearched in the HF/6-31G* structures for azapeptide I. The conformers less than 5 kcal/mol in relative energy were selected as minima of I, and minima of azapeptide II were generated at the HF/6-31G* level based on the backbone geometries for minima of I. The relative energies of stable conformers and the global minima for I and II in DMSO solvent depend significantly on solvation methods. To characterize these inconsistencies in solvation models, the solution conformations of IIwere examined with NMR spectroscopy and the restricted molecular dynamics in conjunction with the ab initio method. The solution conformation of II by NMR spectroscopy is determined to adopt a ßII-turn(major) or ßI-turn(minor) structures as predicted by IPCM method. These theoretical and experimental results indicate that IPCM is more reliable than PCM in prediction of the conformational preference for azapeptide solution structures.
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 제출문 ... 2
- 목차 ... 3
- 연구 개발사업 최종보고서 요약문 ... 4
- Project Summery ... 5
- 단독기초연구개발과제 연구결과 ... 6
- 1. 연구개발 목표 ... 6
- 2. 연구 개발 대상 및 방법 ... 14
- 3. 연구개발 결과 ... 18
- 4. 연구결과 고찰 및 결론 ... 20
- 5. 연구 성과 및 목표 달성도 ... 47
- 6. 활용계획 ... 49
- 7. 첨부서류 ... 51
- 끝페이지 ... 87
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