초록 ▼

III. 연구결과
제 1 세부과제에서는 조기분만진통이나 조기양막파수가 있는 산모에서 양수내 monocyte chemotactic protein-1(MCP-1), matrix metalloproteinase-8(MMP-8), interleukin-8, interleukin-1 β, 양수내 백혈구 수 등이 자궁내 감염의 지표로 유용함을 밝혔으며, 특히 양수내 IL-6의 농도 상승(> 0.6 ng/ml)은 제대염을 예측하는데 있어 민감도가 매우 높았다(97%). 또한 제대혈액내 interleukin-6(IL-6), 양수내 MCP-1

III. 연구결과
제 1 세부과제에서는 조기분만진통이나 조기양막파수가 있는 산모에서 양수내 monocyte chemotactic protein-1(MCP-1), matrix metalloproteinase-8(MMP-8), interleukin-8, interleukin-1 β, 양수내 백혈구 수 등이 자궁내 감염의 지표로 유용함을 밝혔으며, 특히 양수내 IL-6의 농도 상승(> 0.6 ng/ml)은 제대염을 예측하는데 있어 민감도가 매우 높았다(97%). 또한 제대혈액내 interleukin-6(IL-6), 양수내 MCP-1, MMP-8은 심각한 신생아 이환상태(신생아 패혈증， 기관지폐 이형성증, 신생아 호흡곤란증후군, 폐렴, 괴사성 장염, 뇌실내 출혈)이 있거나 후에 뇌성마비가 발생한 조산아에서 출생 주수, 양수 배양 결과를 보정하고도 유의하게 높았다. 이를 통하여 조산아 장애의 발생에 태아감염과 cytokine이 관여하리라는 본 연구진의 가설을 확인할 수 있었다. 질분비물 fibronectin 양성인 무증상 산모 중 양수내 MMP-8이 상승되어 있는 군에서 조산율이 유의하게 높음을 확인하여 조산의 기전이 임상적으로 감염의 증거가 확인되지 않는 시기부터 시작된다는 가설을 입증할 수 있었다. 비침습적으로 자궁내 감염을 진단하고자 모체혈액 C-반응단백, 백혈구 수를 비교하였으나 양수내 백혈구 수나 염증성 cytokines에 비하며 민감도가 매우 낮아 임상적으로 사용하기는 한계가 있었다.
제 2 세부과제에서는 조산 및 만삭분만에서 모체, 양수, 태아내 steroid hormone의 변화를 규명하려 하였다. 정상 임신에서의 태아혈액내 steroid hormone의 변화는 cortisol은 임신 36주까지는 변화가 없고 이후 labor의 onset 이전에 증가하였으며 DHEA-S는 임신 36주까지는 감소하는 추세를 보이다가 만삭에는 약간 증가하였다. Cortisol/HEA-S ratio는 adult severe illness에서와 같이 주수가 증가함에 따라 증가하는 경향을 보여 chronic stress/parturition의 key2라는 설명을 가능케 하였다. 본격적인 진통이 있는 경우 태아의 cortisol과 cortisol/DHEA-S ratio 상승이 있었으며 동시에 산모의 cortisol, DHEA-S 역시 상승하였으나 E₂와 E₃의 농도는 증가하지 않았다. 이에 반해 조기분만진통 산모에서는 임신주수가 증가함에 따라 산모혈액내 cortisol/DHEA-S ratio는 증가하였으나 cortisol은 상관관계가 없었다.
제 3 세부과제에서는 고위험 산모를 가려낼 수 있는 좋은 비침습적 표식자를 발견하고자 하였다. 조기양막파수 환자에서 양수과소증은 양수배양 양성 및 태아, 양수, 모체의 염증반응과 관련됨을 확인하였다. 조기분만진통 또는 조기양막파수 등의 징후가 없는 임신 중기 무증상 산모에서 자궁경관 분비물 fibronectin 검사는 임신 34주 이내의 조기양막파수나 조기분만진통에 의한 조산 여부를 예측할 수 있었다. 신생아 출생시 제대염은 3년후의 뇌성마비의 발생의 위험인자임을 확인하였다. 조기양막파수 산모에서 자궁경부 분비물 IL-6, IL-8은 자궁내 감염과 유의한 관련성이 있었으나 자궁경부 분비물 MCP-l에서는 유의한 관련을 확인하지 못하였고, 자궁경부 분비물 IL-6, IL-8, MCP-l은 서로간에 유의한 관련성이 있었다. 조기양막파수 산모에서 자궁경부 분비물 fibronectin 농도는 임신 36주 이전 조산한 경우에 36주 이후 분만한 경우에 비하여 유의하게 높았으며, 의미있는 신생아 이환이 있는 경우에 없는 경우보다 자궁경부 분비물 fibronectin이 유의하게 높았다.
제 4 세부과제에서는 자궁내 감염 중 가장 높은 빈도를 차지하는 Ureaplasma urealyticum PCR(polymerase chain reaction)을 확립하고 이 결과와 조산 및 조산아 선천성 장애와의 관련성을 분석하고자 하였다. 조기양막파수 산모에서 U urealyticum의 양수내 감염은 감염에 대한 숙주의 현저한 반응, 불량한 주산기 예후 둥과 연관이 있음을 확인하였다. PCR을 이용하여 양수내에서 U urealyticum이 검출된 만삭전 조기양막파수 산모에서 양수내 염증성 반응이 증가하고 불량한 주산기 예후를 보임을 확인하였다. 양수내 U urealyticum의 biovar 다양성에 따라 임신 예후나 자궁내 염증 반응의 강도에 차이를 보이지 않았다. 조기분만진통 또는 조기양막파수 등의 징후가 없는 임신 중기 무증상 산모에서도 이후에 조산을 한 대상 환자군의 일부에서 PCR로 양수내 U urealyticum이 검출되었다. 조기양막파수 산모에서 U urealyticum PCR 양성인 경우 뇌실주위 백질연화증이 유의하게 많았다. 그러나 뇌성마비 발생은 PCR 양성인 경우에 보다 많은 경향을 보였으나 통계적으로 유의한 차이를 보이지는 못하였다.

Abstract ▼

III. Results
In the 1st sub-project, amniotic fluid inflammatory markers including monocyte chemotactic protein-1(MCP-1), matrix metalloproteinase-8(MMP-8), interleukin-8(IL-8), interleukin-1β(IL-1β), white blood cell count are useful in determining intrauterine infection in patients with preterm

III. Results
In the 1st sub-project, amniotic fluid inflammatory markers including monocyte chemotactic protein-1(MCP-1), matrix metalloproteinase-8(MMP-8), interleukin-8(IL-8), interleukin-1β(IL-1β), white blood cell count are useful in determining intrauterine infection in patients with preterm labor or preterm premature rupture of membrane and especially, amniotic fluid interleukin-6 was a powerful marker in predicting a funisitis (Sensitivity was 97%). Also, we confirmed that cord plasma interleukin-6, amniotic fluid MCP-1 and MMP-8 concentrations were significantly elevated in preterm infants developed significant neonatal morbidity (neonatal sepsis, respiratory distress syndrome, pneumonia, necrotizing enterocolitis and intraventricular hemorrhage) and cerebral palsy after adjusting for gestational age and amniotic fluid culture, which led us to confirm the hypothesis that congenital disabilities in preterm birth is related to intra amniotic infection and cytokines.
Moreover, asymptomatic women with elevated amniotic fluid MMP-8 (≥23 ng/ml) had a higher rate of spontaneous preterm delivery, too. Noninvasive method using maternal blood C-reactive protein or white blood cell counts limited the utility in predicting intrauterine infection due to low sensitivity.
In the 2nd sub-project, we tried to determine whether an increase in fetal plasma cortisol or DHEA-S would occur in the human fetus before and after onset of term parturition and to verify the role of these steroids in the initiation of human term parturition. Our data showed that fetal plasma cortisol remained unchanged until 36 weeks of gestation and increased thereafter to term before onset of labor and fetal plasma DHEA-S decreased linearly with gestational age. Fetal cortisol/DHEA-S ratio increased with advancing gestation and that is an endocrine response in severe illness. As a view that chronic stress is the key to parturition, elevation of fetal cortisol/DHEA-S ratio could be an signal of fetus who are to escape from uterus. After development of active labor cord plasma cortisol/DHEA-S ratio significantly increased than before active labor, but maternal E:u E3 were remained. In patients with pre term labor, elevation in maternal plasma cortisoljDHEA-S ratio was observed according to increased gestational age, but cortisol level was not increased.
In the 3rd sub-project, we tried to find out noninvasive markers to select out the high-risk pregnant women. Oligohydramnios in women with pre term premature rupture of membranes (PROM) is associated with an inflammatory response in the fetal, amniotic, and maternal compartments. In mid-trimester nonsymptomatic women, the cervical fibronectin predicts the pre term delivery before 34 weeks of gestation. The presence of funisitis is a risk factor for the cerebral palsy at the age of 3 years. In the preterm PROM patients, the increased concentrations of cervical interleukin(IL)-6 and -8 is associated with the amniotic fluid infection. The cervical IL-6, IL-8, and monocyte chemotactic protein(MCP)-1 are positively correlated with one another. In the preterm PROM patients, the cervical fibronectin is significantly higher in those who delivered before 36 weeks than in those who delivered after 36 weeks, and is significantly higher in those whose neonates have significant morbidity than those whose babies have not.
In the 4th sub-project, we tried to establish the method of Ureaplasma urealyticum PCR and analyze the relationship between U urealyticum PCR result and preterm delivery or congenital neonatal morbidities. Intra-amniotic infection with U urealyticum is associated with an intense host inflammatory response and an adverse perinatal outcome in women with preterm PROM. Isolation of U urealyticum by PCR in amniotic fluid is associated with an intense intra-amniotic inflammatory response and adverse perinatal outcomes in patients with preterm PROM. The biovar diversity of U urealyticum in amniotic fluid was not associated with different pregnancy outcome and magnitude of the intrauterine inflammatory response. In some of the patients who had mid-trimester genetic amniocentesis and subsequently delivered before 34 weeks of gestation, U urealyticum was detected by PCR method. The incidence of peri ventricular brain white matter lesion was significantly higher in preterm PROM patients with positive U urealyticum by PCR than in those with negative result, and the incidence of cerebral palsy was also higher in positive PCR, but without statistical significance.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 3
• 목차 ... 4
• 요약문 ... 5
• 연구개발사업 최종보고서 요약문 ... 6
• Project Summery ... 8
• 총괄연구개발과제 연구결과 ... 10
• 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 12
• 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과 ... 20
• 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 62
• 4. 총괄연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 64
• 5. 총괄연구개발과제의 활용계획 ... 71
• 6. 첨부서류 ... 73
• 제1세부연구개발과제 연구결과 ... 74
• 1. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 76
• 2. 제1세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 78
• 3. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 80
• 4. 제1세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 94
• 5. 제1세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 96
• 6. 제1세부연구개발과제의 활용계획 ... 97
• 7. 참고문헌 ... 97
• 제2세부연구개발과제 연구결과 ... 100
• 1. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 102
• 2. 제2세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 106
• 3. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 106
• 4. 제2세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 116
• 5. 제2세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 117
• 6. 제2세부연구개발과제의 활용계획 ... 118
• 7. 참고문헌 ... 118
• 제3세부연구개발과제 연구결과 ... 122
• 1. 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 124
• 2. 제3세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 129
• 3. 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 132
• 4. 제3세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 143
• 5. 제3세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 146
• 6. 제3세부연구개발과제의 활용계획 ... 147
• 7. 참고문헌 ... 148
• 제4세부연구개발과제 연구결과 ... 152
• 1. 제4세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 154
• 2. 제4세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 188
• 3. 제4세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 189
• 4. 제4세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 164
• 5. 제4세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 167
• 6. 제4세부연구개발과제의 활용계획 ... 168
• 7. 참고문헌 ... 169
• 끝페이지 ... 171