초록 ▼

Cisplatin은 백금 항암제로서 현재 임상에서 가장 널리 사용되고 있음에도 불구하고 신장독성이 매우 강하여 고용량， 장기간 투여시 암보다는 신부전에 의해 먼저 생명을 잃는 경우가 있어 임상적인 사용에 크게 제한을 받고 있다. 따라서 cisplatin의 항암작용에는 영향을 주지 않으면서 신장독성을 감소시켜는 물질로 그 자체가 생체에 대해 독성이 없는 물질이 개발된다면 cisplatin 의 임상 적용범위， 사용량， 사용기간이 길어져 암치료예 획기적인 전환점을 가져올 수 있다.
본 연구팀이 다년간 연구수행결과 Aloe 에서 분리

Cisplatin은 백금 항암제로서 현재 임상에서 가장 널리 사용되고 있음에도 불구하고 신장독성이 매우 강하여 고용량， 장기간 투여시 암보다는 신부전에 의해 먼저 생명을 잃는 경우가 있어 임상적인 사용에 크게 제한을 받고 있다. 따라서 cisplatin의 항암작용에는 영향을 주지 않으면서 신장독성을 감소시켜는 물질로 그 자체가 생체에 대해 독성이 없는 물질이 개발된다면 cisplatin 의 임상 적용범위， 사용량， 사용기간이 길어져 암치료예 획기적인 전환점을 가져올 수 있다.
본 연구팀이 다년간 연구수행결과 Aloe 에서 분리한 단일성분 Prokidin은 75 mg/kg의 용량으로 cisp]atin 투여로 3 회 전투여 하였을 때 cisplatin으로 인한 신장독성을 효과적으로 억제 하였으며 cisplatin의 항암효과에는 전혀 영향을 미치지 않아 신약으로서의 개발 가능성을 충분히 시사하였다.
이에 신약개발과정의 전임상시험을 실시하였으며 그 결과는 다음과 같다.
1. 약효 및 기전연구
Prokidin은 cisplatin 뿐 만 아니라 대표적인 신장독성물질인 곰팡이독 ochratoxin, 화학물질 HCBD 의 신장독성을 경감 시켰으며 효능기전으로서는 cisplatin에 의해 자극된 면역세포로부터 분비되는 산소라디칼들의 생성억제 및 제거가 시사되었다.
조직병리학적 검사결과 cisplatin 단독 투여군에서 cisplatin에 의한 신독성 즉 급성 세뇨관 괴사 (acute tubular necrosis, ATN) 을 보였으나 prokidin의 투여량을 증가함에 따라 세뇨관상피세포의 손상이 감소하였고 더불어 세뇨관기저막 파괴의 감소， 단백질 원주의 감소 및 염증세포의 감소가 관찰되어 신장독성 예방효과가 있음이 판명되었다.
2. 독성 및 일반약리시험
전임상 시험으로서 급성， 아급성， 변이원성， 유전독성， 면역독성， 생식독성 및 일반약리 시험결과 유효용량의 10 배 이상 투여시에도 독성에는 전혀 문제가 없었으며 유효용량의 2 배 농도에 있어서의 일반약리시험 결과는 별다른 부작용이 없는 것으로 판명되었다.
3. 흡수 분포 대사 배설연구
Prokidin은 생체내에서 거의 대사받지 않고 93%가 2 일내에 신장을 통해 배설되어 축적의 문제가 없으며 신장에 대한 조직친화도가 매우 높아 신장독성을 경감시키는 이유도 설명할 수 있었다.
4. 안정성연구
2 년간의 장기보존 시험과 강제 분해시험에서 별다른 분해산물 없이 매우 안정함을 알 수 있었다. 이상과 같이 Prokidin 의 신약 가능성을 보기위한 전임상 시험은 완료된 상태이며 현재 제1 임상 시험을 위한 준비단계에 있다.
5. 제제설계 빛 제제화연구
Prokidin의 주사액 설계에 있어서 약 20% 정도의 고농도 수성 주사액을 제조할 수 있으며，제제화 인자로서 주사액의 이온강도는 최대한 낮게 하며， pH는 4.0 부근을 유지하는 것이 최적 안정성을 확보할 수 있었다. 금속 이온류에 의한 경시 분해 촉진을 억제하기 위해 0.01% 이하의 에데트산이나트륨의 첨가가 필요하다.

Abstract ▼

Although it is one of the most popular platinum-complexed anti-cancer drug, Cisplatin has a limited clinical usage because of its strong nephrotoxicity. When patients are treated with Cispiatin for longer duration at a high dosage, its nephrotoxicity is more fatal than cancer itself. Therefore, it i

Although it is one of the most popular platinum-complexed anti-cancer drug, Cisplatin has a limited clinical usage because of its strong nephrotoxicity. When patients are treated with Cispiatin for longer duration at a high dosage, its nephrotoxicity is more fatal than cancer itself. Therefore, it is very necessary to develop a drug to prevent Cisplatin's nephrotoxicity without reducing its anti-cancer efficacy.
From our previous studies, we isolated Prokidine as a pure compound from Aloe vera and demonstrated that it effectively reduced nephrotoxicity of Cisplatin without affecting its anticancer efficacy when rats were pre-treated with Prokidine at 75 mg/kg three times prior to treatment of Cisplatin. The results suggested the possibility of developing Prokidine as a new drug in combination with Cisplatin treatment. We carried out pre-clinical studies of Prokidin and the results are summarized as follows:
1. Efficacy and mechanism study
Prokidine effectively reduced nephrotoxicity of Cisplatin as well as of typical toxic agents to kidney such as oc~ratoxin and HCBD.lts mechanism was prevention of generation and scavenge of oxygen free radicals from stimulated neutrophil. From pathological analysis of tissue samples,Cisplatin alone caused acute tubular necrosis: however, damage to tubular epithelial cell was reduced accompanying reduction of tubular basement membrane destruction and protein cast and reduction of inflammatory cells as increase of Pro kid in dosage amount.
2. Toxicology and general pharmacology study
As pre-clinical study of Prokidin, acute toxicity, subacute toxicity, mutagenicity, immune toxicity, reproductive toxicity test were carried out. No toxicity of Prokidin has been observed up to ten times higher than the efficacy level. General pharmacology study suggested no side effect up to twice higher than the efficacy level.
3. Absorption, distribution, metabolism and excretion studies
Most of Prokidin was not metabolized in vivo and 93% of them were secreted through kidney within two days. Also, high kidney tissue affinity of Pro kid in without accumulation explained its reducing ability of nephrotoxicity
4. Stability test
Forced degradation test resulted no breakdowns and Prokidin has been proven to be stable up to two years by a long-term storage test. ,
As described above, pre-clinical studies for developing Prokidin as a new drug have been successfully completed and we are preparing Phase I clinical study.
5. Design of pharmaceutical dosage form and formulation study
High concentration (approximately 20%) of Prokidin for water injection solution was possible to be designed.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 목차 ... 3
• 연구개발사업 최종보고서 요약문 ... 5
• Project Summery ... 7
• 총괄연구개발과제 연구결과 ... 9
• 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 9
• 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과 ... 11
• 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 30
• 4. 총괄연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 33
• 5. 총괄연구개발과제의 활용계획 ... 36
• 6. 첨부서류 ... 36
• 제 1 세부연구개발과제 연구결과 ... 91
• 1. 제 1 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 92
• 2. 제 1 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 92
• 3. 제 1 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 95
• 4. 제 1 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 97
• 5. 제 1 세부연구개발과제의 연구 성과 및 목표달성도 ... 111
• 6. 제 1 세부연구개발과제의 활용계획 ... 112
• 7. 참고문헌 ... 113
• 제 2 세부연구개발과제 연구결과 ... 114
• 1. 제 2 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 115
• 2. 제 2 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 115
• 3. 제 2 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 173
• 4. 제 2 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 291
• 5. 제 2 세부연구개발과제의 연구 성과 및 목표달성도 ... 292
• 6. 제 2 세부연구개발과제의 활용계획 ... 293
• 7. 참고문헌 ... 293
• 제 3 세부연구개발과제 연구결과 ... 294
• 1. 제 3 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 295
• 2. 제 3 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 295
• 3. 제 3 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 295
• 4. 제 3 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 304
• 5. 제 3 세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 304
• 6. 제 3 세부연구개발과제의 활용계획 ... 305
• 7. 참고문헌 ... 306
• 제 4 세부연구개발과제 연구결과 ... 307
• 1. 제 4 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 308
• 2. 제 4 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 308
• 3. 제 4 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 315
• 4. 제 4 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 346
• 5. 제 4 세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 346
• 6. 제4 세부연구개발과제의 활용계획 ... 347
• 끝페이지 ... 347