초록 ▼

• 분자모델링 방법을 사용한 HLE 효소수용체와 리간드의 결합 메카니즘 규명연구가 수행되었으며 사용된 방법은 분자역학, 동력학, 에너지 최소화 방법등이었고, 리간드와의 반응을 위한 수용체 활성 부위의 구조를 사용해서, 리간드가 포함해야 할 residue 및 functional group들을 확인하였다. 이때에 수용체 결합부위의 구조적인 도킹실험이 동시에 이루어졌으며 데이터 처리를 위한 알고리즘도 개발하였다. 이 알고리즘을 기초로 하여 여러 가지 functional group을 포함하는 리간드 펩타이드 들을 도킹시켜 도킹의 정도를 분

• 분자모델링 방법을 사용한 HLE 효소수용체와 리간드의 결합 메카니즘 규명연구가 수행되었으며 사용된 방법은 분자역학, 동력학, 에너지 최소화 방법등이었고, 리간드와의 반응을 위한 수용체 활성 부위의 구조를 사용해서, 리간드가 포함해야 할 residue 및 functional group들을 확인하였다. 이때에 수용체 결합부위의 구조적인 도킹실험이 동시에 이루어졌으며 데이터 처리를 위한 알고리즘도 개발하였다. 이 알고리즘을 기초로 하여 여러 가지 functional group을 포함하는 리간드 펩타이드 들을 도킹시켜 도킹의 정도를 분해된 열역학적인 값으로 분류한 후 리간드의 결합력과의 관계를 조사하였다.
• 종양 저해요소인 P-16 단백질 중 활성을 보이는 21개 residues(84-104)로 구성된 웹타이드의 구조를 물과 TFE 용매 속에서 규명하고 활성을 보이는 부분의 회전구조가 p16 단백질과 유사한 r-tum 구조라는 것을 밝혔으며,이러한 회전구조를 바탕으로 항암 후보물질을 찾기 위한 구조적 정보를 제공하고 이러한 회전구조로부터 활성을 보이는 구조의 유사 체를 아자 아미노산을 이용하여 디자인하고y 아자 아미노산이 도입된 아자 랩타이드의 구조가 ß- 혹은 r-회전 구조를 갖는다는 것을 규명함으로써, 아자 아미노산이 도입된 랩타이드가 신약의 선도물질로 작용 할 수 있음을 밝혔다.
• Cyclic peptide는 매우 흥미로운 생물학적 특성들을 지니고 있어 peptide synthesis의 중요한 target이 된다. 매우 유동적인 liniear peptides를 cyclization시켜 고정시킴으로써 target peptide의 bioactive한 conformation을 보다 세밀하게 관찰할 수 있도록 해준다. 또한 cyclic peptide는 그자신의 linear한 counterparts 에 대해 수용체 친화력과 대사적 안정성을 증가시켜주기도 한다. 우리는 molecular modeling 검색을 통하여 linear counterparts에 대한 수용체 친화력이 확인된 linear peptides인 Met-Ile-Phe 의 sequence를 가진 cyclic peptide를 만들고자 하였다.
이러한 cyclic peptide를 만들기 위해서 대개의 경우 sidechain-to-head, sidechain-to-backbone 그리고 head-to-tail방법이 사용되고 있고, 우리는 이중 head-to-tail방식을 택했다. head-to-tail의 방식에 있어서 전통적으로 사용되고 있는 solution-phase reaction과 resin을 이용한 solid-phase를 가진 cyclc pentapeptide와 Met-Ile-Phe-Gly-Ile-Asp의 cyclic hexapeptide를 각각 합성하였다.

Abstract ▼

• Molecular complexation mechanism of the ligand - HLE enzyme receptor interacion was investigated with molecular modeling technique, which includes molecular mechanics, molecular dynamics, and energy minimization methods. For this study three dimensional structure of the active reaction site in the

• Molecular complexation mechanism of the ligand - HLE enzyme receptor interacion was investigated with molecular modeling technique, which includes molecular mechanics, molecular dynamics, and energy minimization methods. For this study three dimensional structure of the active reaction site in the enzyme protein was used to define the bining residues and their functional groups of the ligand peptides. And bimolecular docking simulation was carried out using the ligand peptides and the receptor active site, then the algorithm for processing the simulation data obtained from this docking experiment was developed to simplify the tremendous amount of data. To get the relationships between the binding force of the ligand peptide to the enzyme protein and the binding affinity, the interaction energy was decomposed into the residue-enzyme protein interaction terms and then those were used for quantitative structure activity relationships study.
• A 21-residue peptide corresponding to amino acids 84~104 of p16INK4A, the tumor suppressorhas been synthesized and its structure was studied by Circular Dichroism, 1H NMR spectroscopy and molecular modeling. The secondary structure of a p16-derived peptide is similar to that of the same region of full-length p16, which consists of helix-turn-helix structure. The 3-D distance geometry structure based on NOE-based distance and torsion angle restraints in characterized by r -turn conformation between residues Gly89-Key91(￠ i+ 1 =-79.8°, ￠i+1=60.2°) as evidenced in a single crystal structure for the corresponding region of p18 or p19. The model azaLeu-containing peptide, Boc-Phe-azaLeu-Ala-OMe predicted to be adopting β-turn conformation was designed and synthesized in order to elucidate the role of azaamino acid residue experimentally. This solution conformation supports βII-turn structural preference in azaLeu-containing peptide as predicted by the quantum chemical calculation. Therefore, the intercalation of azaamino acid residue into i+2 position in synthetic peptide are expected to provide the stable β-turn formation, and this fact could be utilized in designing new peptidomimetics adopting β-turn scaffold.
• Cyclic peptides are important targets in peptide synthesis for their interesting biological properties. Constraining highly flexible linear peptides by cyclization is one of the mostly widely used approaches to define the bioactive conformation of peptides. In cyclic peptides often have increased receptor affinity and metabolic stability over their linear counterparts.
Among the three ways of cyclization, sidechain-to-head, sidechain-to-backbone, and head-to-tail, the latter has been investigated extensively. Two general approaches were used for synthesis.
One is classical solution-phase linear peptide cyclization under high dilution conditions, and the other is solid-phase resin peptide cyclization, resin based cyclization. Then we synthesized the cyclic peptides which are cycic pentapeptide(Met-Ile-Phe-Gly-Ile) and cyclic hexapeptide(Met-Ile-Phe-Gly-Ile-Asp).

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 목차 ... 3
• 연구개발사업 최종보고서 요약문 ... 4
• Project Summary ... 5
• 총괄연구개발과제 연구결과 ... 6
• 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 6
• 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과 ... 6
• 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 13
• 4. 총괄연구개발과제의 연구생과 및 목표달성도 ... 16
• 5. 총괄연구개발과제의 활용계획 ... 19
• 6. 첨부서류 ... 20
• 제 1세부연구개발과제 연구결과 ... 22
• 1. 제 1 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 24
• 2. 제 1 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 24
• 3. 제 1 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 26
• 4. 제 1 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 48
• 5. 제 1 세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 49
• 6. 제1세부연구개발과제의 활용계획 ... 50
• 7. 참고문헌 ... 50
• 제 2세부연구개발과제 연구결과 ... 52
• 1. 제 2 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 54
• 2. 제 2 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 54
• 3. 제 2 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 54
• 4. 제 2 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 55
• 5. 제 2 세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 79
• 6. 제2세부연구개발과제의 활용계획 ... 80
• 7. 참고문헌 ... 80
• 제3세부연구개발과제 연구결과 ... 84
• 1. 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 86
• 2. 제3세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 86
• 3. 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 86
• 4. 제3세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 88
• 5. 제3세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 89
• 6. 제3세부연구개발과제의 활용계획 ... 90
• 부록 : 발표논문 ... 92
• 끝페이지 ... 138