초록 ▼

o 연구결과
종양 세포를 폐 및 간에 이식하고 전이하는 모델에서 유의한 암세포전이억제효과 (46.3-55.4%)를 보였으며，유의한 간 중량의 증가와 간전이 억제가 인정되며 그 결과 최적 투여량은 2.5-10mg/kg/day였다. 또 기존 경구 항암제 5-FU와 비교한 곁과 IH-901투여군은 5-FU보다 강한 전이억제효과를 나타내였으며 용량 의존적으로 전이억제효과를 나타내고 있음올 알 수 있었다. 생존일수와 치료율은 lli-901(8rng/kg/d)투여군에 있어서 5-FU(l0rng/kg/d)투여군과 동둥한 정도로 증대하였다<

o 연구결과
종양 세포를 폐 및 간에 이식하고 전이하는 모델에서 유의한 암세포전이억제효과 (46.3-55.4%)를 보였으며，유의한 간 중량의 증가와 간전이 억제가 인정되며 그 결과 최적 투여량은 2.5-10mg/kg/day였다. 또 기존 경구 항암제 5-FU와 비교한 곁과 IH-901투여군은 5-FU보다 강한 전이억제효과를 나타내였으며 용량 의존적으로 전이억제효과를 나타내고 있음올 알 수 있었다. 생존일수와 치료율은 lli-901(8rng/kg/d)투여군에 있어서 5-FU(l0rng/kg/d)투여군과 동둥한 정도로 증대하였다
IH-901은 항 돌연변이 억제，B[alP가 유도하는 염색체 이상올 유의하게 억제 하였다. 따라서 화학적 발암원에 의한 발암 과청을 효과척으로 차단하는 발암 억제제로서의 가농성이 매우 높다. IH-901은 PC-14, HL-60, MKN-45 및 HepG2 celI에서 IC_so = 24.3~56.6 μ M 정도의 세포독성을 보여 cisplatin (CDDP) 보다 약한 항암효과를 보였으나， PC-14의 CDDP 저항성 세포인 PC/DDP에 대해서는 CDDP보다 10배 이상의 항암효과를 나타내어 IH-901의 새로운 적용가능성올 확인하였다. 또 IH-901의 apoptosis 유도효과를 확인하였으며 이 과정은 Bcl-2나 c-Myc과는 관계없이 caspase-3 protease (CPP32) 와 po!y (Adp-ribose) polyrnerase (PARP)의 활성화를 통해 일어나는 것으로 증명되었다. IH-901(25，250 mg/kg)은 중추신경계，심순환기계，소화기계，자율신경계 그리고 호홉기계에 대한 영향올 범혀 나타내지 않아 각 장기의 기능에 억제 또는 흥분효과를 냐타매지 않는 것으로 사료된다.
IH-901의 LD₅₀은 체중 kg당 5,000mg의 용량에서도 사망예는 관찰되지 않아 LD₅₀치의 산정은 불가능하였다. 마우스에서 단회루여 경구독성시험에서 어떠한 독성 및 부작용을 유발하지 않는 안전한 제제로 사료된다. fot드에 대한 IH901의 4주간 반복투여 경구독성시험에서 본 제제는 종래의 다른 항암제 보다 독성이 적고 부작용이 없는 것이 밝혀져서 새로운 차세대 항암제로서의 유용성이 밝아졌다. IH-901 용 혈중 소실이 빠르며，30mg/kg을 정맥주사시 분포전상에서의 반감기(tI/2)가 1.3분，분포후상에서는 약 9.3분으로 나타났다. 투여용량으로 환산한 AUC 및 CLt는 투 여용량간에 유의한 차이를 보이지 않으나，30mg/kg 정맥주사시 MRT 및 Vdss는 10mg/kg의 투여용량에 비해 약 2배 정도의 높은 값을 보였다. IH-901을 정맥주사(10mg/kg, 30mg/kg)한 후 두 투여용량간의 누적 담즙배설량올 비례적으로 증가함으로서 lH-901은 혈중으부터 대부분 간장으로 이행되어 담즙으로 배설될 것으로 추정된다.
담즙배설 속도는 60분이내에서 높온 값을 보여，간장중으로 이행된 lH-901은 담즙중으로 신속히 배설됨올 알 수 있었으며，담즙중에서 IH-901 대사체는 검출되지 않았다.
lH-901은 대부분 간장으로 분포하는 것올 알 수 있다. 간장중 IH-901의 농도는 같은 투여 량의 정맥주사시의 혈장중 농도에 필적한만한 높은 농도(약 400μg/g)를 보였다. 한편， 신장，핵，신장 및 비장 중의 lH-901의 농도는 l00μg/g에 근접한 값을 보였으며，그외의 위장판 및 근육 퉁에는 거의 분포되지 않았옴올 알 수 있었다.
IH-901올 흰쥐에 경구투여(l00mg/kg)한 후 최고 혈장중 농도(Cmax)는 30분대에서 7.05μg/ml 이었으며，이후 완만한 소실을 보였다. 경구투여한 후의 AUC는 2280±393 μg․min/ml이었으며, 이를 정맥주사의 결과와 용량으로 환산하여 산출한 생체이용률은 49.3%이었다.

Abstract ▼

IH901 at 2.5~10 mg/kg/day decreased tumor metastases into lungs or livers by 46.3~55.4%. Additionally, In a leg amputation model, an effect of IH90l at 8 mg/kg/d on survival time equal to that of fluorouracil (S-FU) at 10 rng/kg/d was seen and 38% mice were cured as compared with 13% cured by amputa

IH901 at 2.5~10 mg/kg/day decreased tumor metastases into lungs or livers by 46.3~55.4%. Additionally, In a leg amputation model, an effect of IH90l at 8 mg/kg/d on survival time equal to that of fluorouracil (S-FU) at 10 rng/kg/d was seen and 38% mice were cured as compared with 13% cured by amputation alone.
Under In uitro conditions, IH901 inhibited mutation and chromosome aberration.
IH901 showed cytotoxicity against PC-14. HL60. MKN-45 and HepG2 cell lines (lC₅₀ = 24.3~56.6 μM), The cytotoxic activity of IH901 was over tenfold stronger than that of cisplatin (CDDP) against CDDP-resistant PC-14 (PC/CDDP) cells.
Moreover, IH90l induced apoptosis through activation of caspase-3 protease (CPP32) and poly(ADP-ribose)polymerase in no relation to Bcl-2 or c-Myc.
Concerning' safety pharmacology, IH901 at 25 or 250 mg/kg dosed orally to mIce did not affect central nervous system, gastrointestinal system, cardiopulmonary system and cardiovascular system, indicating no significant effects of IH901 on the function of organs.
As for acute toxicity of IH-90l orally dosed to mice and dogs, LD₅₀ was more than 5 g/kg in both cases. Four-week subacute toxicity of IH901 in rats revealed low toxicity.
When IH901 was intravenously injected at 30 mg/kg, IH90l rapidly disappeared from blood and the value of α- and β-phase half-life time (t_1/2 was 1.3 min and 9.3 min, respectively. Although the values of AUC and CLt were almost equal between 10 mg/kg and 30 mg/kg injections of IH901, the values of MRT and Vdss from 30 mg/kg injection were approximately twofold greater than those obtained from 10 mg/kg injection. The amounts of IH90l in bile increased in proportion to the dosage, suggesting that intravenously injected IH901 was mainly trapped by liver and excreted into bile within 60 mm. The metabolites of IH901 were undetectable in bile. The concentration of IH90l in the liver was equal to seen in serum (ca. 400 μg/g). IH901 was also detected in the kidney, lung and spleen at ca. 100 μg/g, but not in the gastrointestine or muscle.
IH901 in the serum reached the maximum level (7.05 μg/ml) at 30 mm after oral administration (100 mg/kg) to mice and thereafter gradually decreased with time.
The value of AUC was 2530=393 μg min/ml and the absorption ratio of IH-901, determined from comparison of AUC data between i. v. and p. o. injections. was 49.3%.
Our data suggest that lH90I has a promising potential for long-term anticancer therapy.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구개발 최종보고서 ... 3
• 제출문 ... 4
• 요약문 ... 6
• 영문요약문(SUMMARY) ... 12
• 목차 ... 14
• 제1장 서 론 ... 16
• 제 1 절 연구개발의 목적 ... 18
• 제 2 절 연구개발의 필요성 ... 18
• 제 3 절 연구개발의 범위 ... 19
• 제2장 국내외 가술개발 현황 ... 22
• 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 26
• 제 1 절 원료 생산공정 연구 ... 28
• 제 2 절 효능 연구 ... 34
• 제 3 절 약리효능 연구 ... 51
• 제 4 절 일반약리 연구 ... 83
• 제 5 절 안전성 연구 ... 101
• 채 6 절 흡수，분포，대사 및 배설 과정의 약물동태학적 연구 ... 157
• 제 4 장 연구개발 목표 달성도 및 대외 기여도 ... 174
• 제 1 절 연구개발 목표의 달성도 ... 176
• 제 2 절 대외 기여도 ... 180
• 제 5 장 연구개발 결과의 활용성과 및 계획 ... 182
• 제 6 장 기타 중요 변경사항 ... 188
• 제 7 장 참고문헌 ... 192
• 최좀보표서 묘약 (초록) ... 196
• 끝페이지 ... 196