한국보건산업진흥원 Korea Health Industry Development Institute
등록번호
TRKO201400018574
DB 구축일자
2014-11-29
초록▼
IV. 연구개발결과 1. Preformulation 및 약동력 가. 혈중동태 연구에서 tacrine은 Vss에서는 용량의존성을 보였으나 CL와 bioavailability에서는 용량에 따른 차이가 없었다. 이는 분포상의 비선형성이 있음을 시사하였다. 나. Tacrine의 MBEC4 monolayer의 투과는 10 ng/ml 이상에서 flux가 감소하는 비선형성이 있음이 시사되었다. 다. Brain microdialysis를 이용한 tacrine의 in vivo 뇌 이행 실험에서 용량이 증가함에 따라 뇌 이행의
IV. 연구개발결과 1. Preformulation 및 약동력 가. 혈중동태 연구에서 tacrine은 Vss에서는 용량의존성을 보였으나 CL와 bioavailability에서는 용량에 따른 차이가 없었다. 이는 분포상의 비선형성이 있음을 시사하였다. 나. Tacrine의 MBEC4 monolayer의 투과는 10 ng/ml 이상에서 flux가 감소하는 비선형성이 있음이 시사되었다. 다. Brain microdialysis를 이용한 tacrine의 in vivo 뇌 이행 실험에서 용량이 증가함에 따라 뇌 이행의 포화가 시사되었다. 이 결과는 ta띠ne의 뇌 이행 kinetics 에 비선형적인 기전이 관련되어 있음을 시사하며 MBEC4에서의 결과와 일치하였다. 라. 실험적으로 제조되어 시간당 10μg/cm2를 방출하는 tacrine patch를 쥐에 8m2로 적용한 경우 혈중 농도는 약 50-100 ng/ml올 유지하였으며 뇌 중 농도도 약 40-50 ng/ml을 유지하였다. 2. Formulation 가. 용해도 연구 염산염의 용해도 : tacrine 염산염은 물에는 물론 매우 잘 녹았으며 극성 용매인 propylene glycol에도 비교적 잘 녹았다. transcutol과 octanol에는 약 5mg/ml정도의 용해도를 나타냈으나 여타의 용매에서는 전반적으로 낮은 용해도를 나타내었다. Base의 용해도 : tacrine base는 비교적 소수성 물질이기 때문에 수용액에 대한 용해도는 극히 낮았으며 유기용매류에 대한 용해도는 전반적으로 모두 크게 상승하였다. 나. 피부투과도 연구 용액 내 tacrine의 피부투과도 a) tacrme 염산염의 피부투과도 : Fig. 17에 사용된 용매 중 propylene glycoVoleyl alcohol 5:5 혼합물과 8:2 혼합물을 제외하고는 그 용해도가 5mg/ml 이하로 포화 농도를 유지 불포화 용액인 propylene glycoVoleyl alcohol 5:5 혼합물과 8:2 혼합물에서의 투과도가 propylene glycol monolaurate나 fig. 18에 나타난 다른 많은 용매들에서의 투과토 보다 높았다. propylene glycol/oleyl alcohol 혼합물에서의 투과는 Fig. 20의 결과와 비교해볼 때 propylene glycol 단독일 때에 비해서는 20배 이상, oleyl alcohol 단독일 때에 비해서는 5배 이상 높은 투과도를 나타내었다. 사용된 계면활성제 중에서는 labrafil 2609가 가장 좋은 효과를 나타냈다. isopropyl myristate, miglyol 812 및 840, labrasol에서 tacrine 5mg/ml의 피부투과도를 나타낸다. 투과촉진제로 많이 사용되고 있는 isopropyl myristate의 경우 20 시간이 지난 후에도 정상상태에 도달하지 않고 계속하여 투과도가 증가되었다. b) Tacrine Base 의 피부투과도 tacrine base는 염산염에 비해 전반적으로 더 높은 투과도를 나타내었다. 접착제내 tacrine의 피부투과도 접착제 A내에서 약물의 농도가 1. 7에셔 9.7 %까지 증가함에 따라 타크련의 피부투과도도 증가되었고, 약물농도가 6.6%와 9.7% 일때 투과양상이 S자형으로 냐타나는데 이는 매트릭스의 앞쪽에 있는 약물이 유리되어 피부를 투과함에 따라 매트릭스의 뒤쪽에 있는 약물의 확산거리가 길어지는데, 즉 매트릭스내에서의 약물의 이동속도가 피부를 통한 약물의 투과속도보다 느려 시간이 경과함에 따라 투과속도가 점차적으로 감소해 S자형 양상이 나타난 것으로 생각된다. 접착제 B에 mineral oil 을 첨가해 파부투과도를 실시한 결과 Mineral oil 의 첨가가 전체적인 타크린의 투과도를 증가시켰으나 9.7%에서는 그 효과가 나타나지 않았다. s자형이던 투과양상이 mineral oil의 첨가로 접착제 B 매트릭스내의 약물의 이동속도를 증가시키므로서 정상상태로 바뀌었다. 접착제 C에서 타크련의 투과도는 약물농도가 증가함에 따라 초기부터 투과되는 약물의 양이 증가하는 양상을 보이나 접착제 D는 2%-8%까지의 패취는 시간에 따라 그 투과속도가 일정하게 낮았으나 12% 의 약물을 함유하고 있는 패취만이 시간이 경과한 후에 급격히 그 투과속도가 증가하는 것을 볼 수 있다. 접착제 E, F에서 타크린은 카복실기와 상호작용을 하지 않기 때문에 카복실가가 있는 접착제에서 보다 높은 피부투과도를 나타냈다. 접착제 G에서는 21% 에서 최고의 투과도를 보여 가장 높은 투과도를 보였다. In-vivo에서 tacrine의 피부투과도 유효 혈중농도에 도달하기 위한 1 일 투과량 12mg 을 도달하기 위해서는 22cm2의 면적의 patch는 가능한 것으로 나타났다. 또한 24시간 이상 사용제제로서 실용화 가능성이 매우 높다고 판단된다. 3. 피부자극성 및 Scale-up 가. 피부자극성 실험 1) 용매에 따른 피부자극성 현저한 피부자극성을 나타내는 용매는 없었으며 N,N -diethyltoluamide 와 dibutyladipate 만이 각 1 마리씩 육안으로 겨우 식별할 정도의 부종을 관찰할 수 있었다. 2) 복합용매기제 몇몇 검체에서 육안으로 겨우 식별할 정도의 아주 가벼운 홍반과 아주 가벼운 부종이 관찰되었을 뿐, 다른 검체의 경우에는 약물의 영향으로 보이는 피부자극성이 거의 관찰되지 않았다. 3) Tacrine patch 최종제품 몇몇 검체에서 육안으로 겨우 식별할 정도의 아주 가벼운 홍반이 관찰되었을 뿐, 다른 검체의 경우에는 약물의 영향으로 보이는 피부자극성이 거의 관찰되지 않았다 나. Sca1e up 제조공정과 작업성 검토결과 약제의 조제 및 도포, 건조공정에는 큰 문제가 없는 것으로 확인되었다. 최종제품의 형태, 크기 및 backing membrane, liner에 따라 재단 설비의 보완 혹은 확충이 요구되었다. 다. 제품의 안정성 확보 고온의 가혹조건에서는 외관상 약 액이 테두리 주위로 흘러내리는 현상이 있었으나 주성분의 함량은 상당히 안정된 경과를 보였다.
Abstract▼
The purpose of this study is to investigate the feasibility of developing transdermal drug delivery sysLem (TDDS) for tacrine used for treating the symptoms of Alzheimers disease 1) Preformulation and pharmacokinetic study We developed several method to evaluate the pharmacokinetic characters
The purpose of this study is to investigate the feasibility of developing transdermal drug delivery sysLem (TDDS) for tacrine used for treating the symptoms of Alzheimers disease 1) Preformulation and pharmacokinetic study We developed several method to evaluate the pharmacokinetic characters of tacrine in brain. Fol1owings are principal result of our study a) In pharmacokinetic study of systemic circulation, tacrine shows dose-dependency in V ss, but there’s no dose-dependent difference in CL and bioavailability b) Permeaility of tacrine in the MBEC4 monolayer is decreased at the concentration of ≥10ng/ml, which implicates non-linear characteristic of tacrine c) In the study of in vivo brain rnicrodialysis, saturation occurs as the dose of tacrine increased, which implicates the brain-shift kinetics of tacrine is related with non-linear mechanism d) When the tacrine patch, which releases tacrine at the rate of 10μg/cm2/hr, is applied to rats, the tacrine concentrations of blood and brain are maintained within the range of 50-100ng/ml and 40-50ng/ml, respectively. 2) Formulation study The effects of various vehicles on the percutaneous abso:rption of tacrine in solution formulation and in pressure sensitive adhesive (PSA) across hairless mouse skin were investigated. The permeation rate of tacrine was evaluated using flow-through diffusion cell system at 37C. The solubility of tacrine in the solvents used in percutaneous absorption study was obtained using equilibrium solubility method. Among tested vehicles, PG/OA mixtures, PG!EtOH (5/5), ethanol, octanol, IPM showed more than 20mg/cm2 hr from 5mg/ml solution formulations increased significantly as the concentration of tacrine in the solution formulations increased. However, the permeability coefficient change was different depending on vehicles used. The permeation rate of tacrine in matrix G was higher than that of other matrix. Incorporation of vehicles into the matrix G significantly enhanced the permeation rate and shortened the lag time of tacrine. The remarkable enhancement effect obtained from the solution fonnulations were similarly observed from the maσix G. The maximum flux across hairless mouse skin from matrix fonnulation was greater than 45mg/cm2 hr. The amount of penneated across human skin from matrix fonnulation for 24 hours averaged O.54mg/cm2. Based on results of in-vitro and in-vivo permeation experiment, the resultant required size of the system is less than 25cm2, indicating developed system is small enough to be used commercially. 3) Skin irritation test and scale-up We tested the effects of various solvents, complex solvents, and final products on skin of white rabbit. a) Solvents There was no irritation of solvents on skin of white rabbit, but a little N,N-diethyl toluamide, dibutyladipate. b) Complex solvents There was no irritation of complex solvents on skin of white rabbit c) Final products There was no irritation of final products on skin of white rabbit. There was no edema but only a little red spot. In conclusion, we found that this final products had no irritation on skin of white rabbit. We established the conditions for producing large amount of products. There was no serious problem in process of scale up. But, the supplement of equipments was required according to the fonn and size of products, and the kinds of backing membrane. We tested the stability of final products in three conditions according to the change of temperature. In this three conditions, the content of active ingredient and the properties of final products were very stable. This research will help us develop other products both in technical support and practical aspects.
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