급성 및 만성감염 치료용 염산디디비에스 주사제 개발에 관한 연구 Development of DDB-S․HCl Parenterals for Preventive & Therapeutics of Chronic Hepatitis원문보기
보고서 정보
주관연구기관
(주)대우약품공업
보고서유형
최종보고서
발행국가
대한민국
언어
한국어
발행년월
2004-12
주관부처
보건복지가족부 Ministry for Health, Welfare and Family Affairs
등록번호
TRKO201400020458
DB 구축일자
2014-11-29
키워드
다디비.염산디디비에스.인체대사.급․만성간염.알콜성지방간염.레베셀주.임상상시험.임상II상시험.DDB.DDB-S.Metabolites.Hapatitis.Alcoholic hepatitis.Levicel injection.Phase 1 and Phase 2 Clinical Trial Studies..
초록▼
결과: * 난용성인 DDB로부터 수용성 유도체언 염산DDB-S 를 합성하여， 타세부과제에 공급하였다. 또한， CC14와 DimethylnitrosoamineCDMN) 에 의해 유발되는 랫드의 간 섬유증/간경변증에 대한 DDB-S 의 영향을 실험하여 예방적효과가 있음을 확인하였다. 염산DDB-S주사제와 여러 가지 수액제제를 혼합， 조제하였을 때의 안정성을 실험하여 그 기초자료를 마련하였다. 랫드를 이용하여 알콜을 위내 경구 투여로 유발된 알코올성 지방간 실험에서 섬유조직의 증식과 섬유성격막이 DDB-S 의 투여로
결과: * 난용성인 DDB로부터 수용성 유도체언 염산DDB-S 를 합성하여， 타세부과제에 공급하였다. 또한， CC14와 DimethylnitrosoamineCDMN) 에 의해 유발되는 랫드의 간 섬유증/간경변증에 대한 DDB-S 의 영향을 실험하여 예방적효과가 있음을 확인하였다. 염산DDB-S주사제와 여러 가지 수액제제를 혼합， 조제하였을 때의 안정성을 실험하여 그 기초자료를 마련하였다. 랫드를 이용하여 알콜을 위내 경구 투여로 유발된 알코올성 지방간 실험에서 섬유조직의 증식과 섬유성격막이 DDB-S 의 투여로 경감되었고， 지방공포들의 수도 줄었으며 콜라겐의 침착은 관찰되지 않었다. 또한 HSCs 의 활성이 억제되었으며， TNF-a 의 발현은 경마하게 나타났다. * 시험물질은 세포주를 더욱 건강한 상태로 유지시키는 작용이 있으라라 추측되며， B 형 간염 바이러스의 증식에는 아무런 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. * 식약청의 유효성 · 안전성시험과 중앙약심(신약분과)의 심사를 통과하고， 식약청 약품안전과로부터 엄상시험 실시허가를 받은 후 서울대학교병원 엄상시험센터에서 입상I상시험을 완료하였어며， 건강 지원자에서는 안전함을 확인하였다. * 염산DDB-S를 정맥주사제로 제조하여 타 세부과제에 공급하였다. * 암컷의 체중， 사료섭취량， 임신기간， 분만， 수유， 분만태자의 체중에 유의한 변화가 인정되지 않았다. 태자의 외형기형， 내장기형， 골격기형도 나타나지 않았다. 수컷의 경우， 신장의 절대 장기무게가 대조군에 비하여 약간 증가함을 보여 주었어나 용량 의존적으로 증가하지는 않았다. 또한 이개개전， 안검개열， 치아맹출， 정소하강， 질개구 등의 신체발육 분화에， 이개반사，정향반사， 각막반사 등의 반사기능검사에 각군간의 유의한 변화는 없었다. * DDB-S가 rat와 human에서 대사가 유발되는지 여부 및 대사 경로， 대사체의 구조을 규명하였다. * 레베셀주
Abstract▼
Method and Results: 1) 2-Methylaminoethyl-4,4' -dimethoxy-5,6,5' ,6' -dimethylenedioxybiphenyl-2-carboxylic acid-2' -carboxylate monohydrochlorideCDDB-S . HCI) was synthesized from DDB. The chemical structure of DDB-S was elucidated by IR, iH-NMR and FAB+-MS spectral data. 2) When DDB-S was p
Method and Results: 1) 2-Methylaminoethyl-4,4' -dimethoxy-5,6,5' ,6' -dimethylenedioxybiphenyl-2-carboxylic acid-2' -carboxylate monohydrochlorideCDDB-S . HCI) was synthesized from DDB. The chemical structure of DDB-S was elucidated by IR, iH-NMR and FAB+-MS spectral data. 2) When DDB-S was peritoneally injected daily for eight weeks along with CCl4 treatment, DDB-S decreased the increased serum levels of AST, AL T, ALP, etc and the amount of hyaluronic acid, one of fibrous tissue components. In DMN-induced hepatic injury models, DDB-S also significantly suppressed the onset of liver fibrosis and accelerated the recovery from liver cirrhosis to a certain extent. In conclusion, DDB-S showed significant preventive and partial therapeutic effects on liver fibrosis/cirrhosis in rats induced by CCl4 or DMN. 3) Observation of DDB-S admixtures in saline injection revealed no evidence of particulate matter or color change, but significant color change was detected in 10% amino acid injection, but significant color change was detected in 10% amino acid injection and particulate matter was found in 5% dextrose solution. DDB-S was stable in the commonly used parenteral nutrient solutions for at least 24 hours. 4) Single dose trial was conducted in 24 healthy Korean subjects with single blind, randomized, placebo controlled parallel-group design (4 groups: 7.5, 15, 30, 60 mg). Total 13 cases of adverse events from 7 subjects were reported. All the events were mild, temporary, and spontaneously resolved. There were no diifferences in dose normalized AUC, dose normalized Cmax, CL, V d, T max, Fe, CLR and elimination rate constant between groups. Half of the dose was excreted as an unchanged form through kidney. 5) A teratogenic study of DDB-S was carried out on Sprague-Dawley rats by intravenously injection at daily doses of 50, 75, and 100 mg/kg. The growth, reflex, behaviour and reproductive function of F1 offsprings were examined. There was no treatment-related difference in body weight, food consumption and necrospy findings of dams. No gross, skeletal and visceral abnormalities was observed in F1 fetuses from dams treated with DDB-S. Fl offsprings did not show any treatment-related difference in growth, reflex, behaviour and reproductive performance. In conclusion, DDB-S did not show any potential teratogenic effect in ras. 6) DDB-S was not metabolised in in vitro incubation of rat, dog, and human liver microsomes. About 80 to 95% of a dose was excreted in urine and intestinal(feces) as unchanged drug. DDB-S was metabolised in the liver, with the major metabolic pathway apparently mediated by the cytochrome P450 isoform CYP. 7) Alcoholic fatty liver and hepatitis were induced by oral administration of 40% with three times per day for 4 weeks and 8 weeks, respectively. DDB-S exhibited hepatoprotective effects against alcohol-induced liver injuries. 8) Evaluation of Safety, Tolerability and Efficacy of Multiple Intravenous Doses of Parenteral DDB-S in Patients with Chronic Viral Hepatitis - Phase II Trial
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