초록 ▼

항우울제로 치료 중인 우울증 코호트를 운영하면서 산출되는 임상정보와 우울증 환자의 검체를 이용하여 항우울제에 대한 치료 반응과 부작용, 만성화에 이르는 우울증 예후에 대한 바이오마커를 다각적으로 개발하고자 하였다.
1세부에서는 우울증 코호트를 운영하면서 전장유전체 기법을 이용한 항우울제 치료반응/ 부작용/만성화 예측 후보 바이오마커(Discovery Stage)를 탐색하였고, 타기관 우울증 코호트에서 그 후보 바이오마커들에 대한 검증연구 (validation study) 를 수행하였다. 그 결과 우울증 진단과 관련된 5개의 유

항우울제로 치료 중인 우울증 코호트를 운영하면서 산출되는 임상정보와 우울증 환자의 검체를 이용하여 항우울제에 대한 치료 반응과 부작용, 만성화에 이르는 우울증 예후에 대한 바이오마커를 다각적으로 개발하고자 하였다.
1세부에서는 우울증 코호트를 운영하면서 전장유전체 기법을 이용한 항우울제 치료반응/ 부작용/만성화 예측 후보 바이오마커(Discovery Stage)를 탐색하였고, 타기관 우울증 코호트에서 그 후보 바이오마커들에 대한 검증연구 (validation study) 를 수행하였다. 그 결과 우울증 진단과 관련된 5개의 유전형 변이와, SSRI 치료 반응과 관련된 AUTS2 유전자의 rs12698828(p=3.01x10-6) 과 rs7785360 (p=3.01x10-6), non-SSRI 약물 치료반응과 관련된 3개의 유전형, SSRI 계 약물 부작용인 nausea 관련 2개의 유전형, dizziness 관련 2개의 유전형 등 여러 후보 유전마커들을 제시하였다.
2세부에서는 단백체 (Proteomics) 기반 바이오마커 탐색에서 Thyroxine-binding globulin precursor 및 Coagulation factor XI이 Non-SSRI 반응군에서 치료전후의 차이를 보이고, Coagulation factor XI 및 Transthyretin 이 우울증과 관련이 있음을 밝혔고, Cytokine 바이오마커 탐색으로 우울증 환자의 IL-8, MCP1, sCD40L cytokine 이 발현 이상됨을 확인하였고, 전사체(Transcriptomics) 기반 바이오마커 탐색으로 TRIP11 유전자 및 PPID 유전자 발현이 우울증과 관련이 있고, FAM118A 유전자 발현이 SSRI 치료반응과 관련이 있음을 관찰하였다.
3세부과제에서는 후향적 자료를 이용하여 임상정보 및 유전정보에 기반한 예측 모형을 추정하고, 향후 전향적 연구로서의 가능성을 타진하였다. 단변량분석을 통하여 항우울제 반응과 연관이 있는 유의한 인자를 선택한 후, 다중로지스틱 회귀모형을 이용하여, 예비 예측모형을 수립하였다. 전향적 연구를 위하여 적절한 sample size를 산출하였으며, 수집된 전향적 연구자료 로부터 반응 예측 모형을 추정하고, 내적 외적 타당성 평가를 진행하였다. 그러나, 전장유전체 자료로부터 항우울제 반응과 연관이 있다고 추정된 바이오마커가 잘 선별되지 못하였고, 추정된 모형의 적합도나 예측력이 매우 낮았다. 이는 전통적인 회귀모형에 근거한 결과이었으며, 이에 예측력이 좀 더 좋다고 알려진 좀 더 고급적 기법인 LASSO를 활용하였다. 그 결과, 예측확률 8~9%를 50~70%로 높히게 되었다.
1,2,3 세부에서 지난 3년간 연구했던 모든 바이오마커 연구들을 discovery, validation 연구를 통해 선별하여, 3세부에서 분석하여 전향적 우울증 코호트에서 치료모형을 구축하였다. 본 연구에서 구축한 항우울제 치료반응 예측 모형은 training set 에서 sensitivity 70%, specificity 62.2%, PPV 64.9%, NPV 67.5%의 예측확률 90%을 보였고, 이는 validation set 에서도 sensitivity 61%, specificity 69.5%, PPV 68.2 %, NPV 62.5%의 예측확률 95.1%을 보여, 현 시점의 항우울제 치료반응 성공률 40~60%을 8~30% 정도 향상시킬 수 있을 것으로 기대됨.

Abstract ▼

Results:
1. Selection of candidate genomic markers discovered and validated from GWAS in depression cohort.
1) 5 genetic variants related to depression susceptibility 2) rs12698828 and rs7785360 in AUTS2 gene associated with SSRI response 3) 3 SNPs related to non-SSRI response 4) 2 polymorphis

Results:
1. Selection of candidate genomic markers discovered and validated from GWAS in depression cohort.
1) 5 genetic variants related to depression susceptibility 2) rs12698828 and rs7785360 in AUTS2 gene associated with SSRI response 3) 3 SNPs related to non-SSRI response 4) 2 polymorphisms related to nausea, adverse event to SSRI. and 2 SNPs related to dizziness
2. Selection of candidate proteomic markers : Thyroxine-binding globulin precursor and Coagulation factor XI was altered in responders whether non-SSRI was treated by MS. Coagulation factor XI and Transthyretin was related to depression susceptibility. Cytokine IL-8, MCP1, and sCD40L was related to depression diagnosis. Transcriptomics-based biomarker discovery study resulted TRIP11 and PPID was related to depression, and FAM118A related to SSRI response.
3. This study had estimated the prediction model with clinical data and genetic data. After the significant factors associated with the drug response were selected through univariable analysis, the preliminary prediction model was estimated using multiple logistic regression. Prediction model had been estimated. Internal validation and external validation were performed. LASSO method was applied.The prediction probability from the regression model were improved to 50~70%.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요약문 ... 5
• SUMMARY ... 6
• 6.1 총괄연구개발과제의 연구성과 실적 및 향후 계획 ... 7
• 6.2 연구성과 유형별 세부 내역 ... 8
• 7. 참여연구원 현황표 ... 18
• II. 총괄연구과제 연구결과 ... 19
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ... 19
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 26
• 3. 연구개발과제의 추진체계 ... 29
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 32
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 35
• 6. 향후 연구성과 추진 계획 ... 37
• 7. 연구개발결과의 파급효과 ... 38
• 8. 연구개발결과의 활용계획 ... 39
• 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 40
• III.제1세부연구과제연구결과 ... 41
• 1. 연구개발과제의 목표 ... 42
• 2. 연구개발과제의 추진체계 ... 50
• 3. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 51
• IV.제2세부연구과제연구결과 ... 85
• 1. 연구개발과제의 목표 ... 86
• 2. 연구개발과제의 추진체계 ... 88
• 3. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 89
• 4. 참고문헌 ... 120
• V.제3세부과제연구결과 ... 121
• 1. 연구개발과제의 목표 ... 122
• 2. 연구개발과제의 추진체계 ... 122
• 3. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 123
• 4. 참고문헌 ... 169
• IV. 첨부서류 ... 170
• 2. 실적 증빙자료 ... 172
• 끝페이지 ... 187