[보고서]간섬유화 및 간암 발생기전에서 간성상세포(HSC)와 골수유래억제세포 (MDSC)에서의 TLR4와 NOX 매개 산화스트레스 역할 규명

간섬유화 및 간암 발생기전에서 간성상세포(HSC)와 골수유래억제세포 (MDSC)에서의 TLR4와 NOX 매개 산화스트레스 역할 규명
The Role of TLR4 and NOX-mediated Oxidative Stress in Hepatic Stellate cells (HSC) and Myeloid-derived Suppressor Cells (MDSC) during hepatic fibrogenesis and tumorigenesis 원문보기

보고서 정보
주관연구기관	한국과학기술원 Korea Advanced Institute of Science and Technology
보고서유형	최종보고서
발행국가	대한민국
언어	한국어
발행년월	2014-09
과제시작연도	2013
주관부처	미래창조과학부 Ministry of Science, ICT and Future Planning
등록번호	TRKO201400028798
과제고유번호	1711000383
사업명	중견연구자지원
DB 구축일자	2014-11-22
키워드	간암.간섬유화.톨유사수용체 4.NADPH 산화효소.활성산소기.간성상세포.골수유래억제세포.Hepatic tumor.Hepatic fibrosis.Toll-like receptor 4.NADPH oxidase.Reactive oxygen species.Hepatic stellate cell.Myeloid-derived suppressor cell.
DOI	https://doi.org/10.23000/TRKO201400028798

초록 ▼

연구결과
1. 간암 발생에 있어 간성상세포, MDSC 및 TLR4역할 규명
►DEN으로 유도된 간암에서 monocytic MDSC의 분포가 증가했음.
►활성화된 간성상세포들과 M-MDSC(Ly6G-Ly6Chigh)가 서로 상호작용을 하고 있음.
►M-MDSC에서 이동에 중요한 역할은 CX3CR1이 담당함.
►또한 간성상세포에서 분비되는 레티노이드에 의한 arginase-1의 발현이 증가함.
►Xenograft 모델을 이용했을 때도 간성상세포들에 의해 M-MDSC의 분포가 증가됨이 관찰됨.
►TLR4 결손 마우스에서는 DEN처치시 현저하게 종양의 발생이 감소했으며, 또한 M-MDSC의 분포도 감소됨이 관찰됨.
2. 간섬유화 및 간암발생에 있어 NOX의 역할 규명
►NOX4가 결손된 LX-2 stable cell line 제작함.
►제작된 세포를 이용한 실험에서 NOX4의 결핍이 TGF-beta자극에 반응하여 CTGF의 합성을 감소시켜 간섬유화를 촉진시킴을 규명함.
►NOX1이 결손된 마우스에 DEN을 처치시 현저하게 간암발생이 줄어든 것이 관찰됨.
►간암환자에서는 NOX4 고발현군은 생존률이 높았으나 NOX1 고발현군은 생존기간이 짧았음.

Abstract ▼

Result
1. Investigation about the roles of HSC, MDSC and TLR4 in DEN-induced HCC
►Increased population of monocytic MDSC in DEN-induced HCC of mice.
►Ly6G-Ly6Chigh M-MDSCs were interacted with activated HSCs.
►M-MDSCs migrated into activated HSCs in CX3CR1-dependent manner.
►Retinoids of HSCs could increase the expression of arginase-1 in M-MDSC.
►Activated HSCs increased the population of M-MDSC in Xenograft tumor model of mice
►Tumor occurrence and population of M-MDSC was significantly reduced in TLR4 KO mice compared to those of WT mice.
2. Investigation about the roles of NOX in liver fibrosis and tumor
►Establishment of NOX4-deficient LX-2 stable cell line
►NOX4 deficiency suppressed the TGF-beta-mediated CTGF expression.
►NOX1 deficiency reduced the occurrence of DEN-treated liver of mice.
►In patients with HCC, the survival rate was increased in high expression of NOX4, whereas that was decreased in high expression of NOX1

표/그림 (22)

표 TLRs agonist의 항암치료시험
표 간섬유화와 간암에 대한 공동연구 필요성
표 간에 풍부한 innate immune cells
표 다양한 NOX family의 구조
표 MDSC세포들의 T 세포 억제기작
표 Establishment of NOX4 knock down stable hepatic stellate cell line (LX2NOX4low)
표 Expression levels pf NOX4 mRNA in lentivirus-mediated LX-2 cell lines
표 TGF-beta induced fibrogenic gene expression in Hepatic Stellate Cell (HSC).
표 Nox4 knock-down reduces TGF-β1-induced upregulation of α-SMA and type I collagen expression in human Hepatic Stellate Cell LX-2.
표 Nox4 knock-down reduces TGF-β1-induced upregulation of CTGF expression in Hepatic Stellate Cell (HSC).
표 Nox1/4 specific inhibitor(GKT 137831) does significantly reduce TGF-b1-induced upregulation of CTGF expression in Hepatic Stellate Cell (HSC).
표 Cloning of the cDNA for human NOX4
표 GKT137831, a novel NOX1/4 inhibitor, attenuates liver fibrosis and hepatic lipid peroxidation in WT and SOD1mu mice.
표 Expression of TGF-β-induced NOX4 mRNA in HCC cell lines.
표 NOX1KO mice develop less HCCs compared to WT mice after intraperitoneal DEN injection.
표 NOX4high HCC patients show better recurrence-free survival and overall survival.
표 알코올성 대사 및 간손상 기전도
표 TLR4와 miR에 의한 알코올 독성기전도
표 알코올성 간질환의 진행
표 비알코올성 지방간질환과 대사증후군
표 Sirt1을 통한 지방산의 산화
표 간성상세포와 T세포와의 상호작용

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