초록 ▼

- JW 중외제약이 보유한 라이브러리를 통해 우수한 항암 활성물질은 도출함.
- 글로벌 임상 시험 체계 구축함. CWP232291(이하 CWP291)의 급성 골수성 백혈병 글로벌 임상 1상 시험은 미국 현지 CRO를 중심으로 MD Anderson CC, Fred Hutchinson, Mayo Clinic 미국 3개 기관과 서울아산병원 한국 1개 기관에서 수행 중이며 eCRF(전자 환자증례기록서) 개발 등을 통해 글로벌 임상 시험 체계를 구축하였음.
- WNT 관련 biomarker 의 측정법 개발 및 Method Vali

- JW 중외제약이 보유한 라이브러리를 통해 우수한 항암 활성물질은 도출함.
- 글로벌 임상 시험 체계 구축함. CWP232291(이하 CWP291)의 급성 골수성 백혈병 글로벌 임상 1상 시험은 미국 현지 CRO를 중심으로 MD Anderson CC, Fred Hutchinson, Mayo Clinic 미국 3개 기관과 서울아산병원 한국 1개 기관에서 수행 중이며 eCRF(전자 환자증례기록서) 개발 등을 통해 글로벌 임상 시험 체계를 구축하였음.
- WNT 관련 biomarker 의 측정법 개발 및 Method Validation 을 통해 임상시험 환자에서 모니터링이 가능한 수준의 분석법을 개발함.
- CWP291은 약물이 환자에서 효과적으로 노출되며 용량 증가에 따라 선형적으로 증가함을 확인함.
- WNT 관련 biomarker 인 survivin mRNA가 감소함을 확인함.
- 일부 환자의 bone marrow 에서 blast 수치의 감소도 확인되었음. 완전 관해 혹은 부분 관해가 나오기 위해서는 용량이 부족한 것으로 생각됨. 따라서 용량이 계속 증가 된다면 완전 관해 혹은 부분 관해가 나올 것으로 예상하고 있음.
- DLT 이슈가 발생하였을때, 최신의 독성기준을 적용하여 과제성격에 맞게 프로토콜을 개정하는 것을 승인 받음으로 효능을 기대할 수 있는 고용량 투여가 가능하도록 함.
- 약물의 안전성 확인함. Cohort 1에서부터 현재 Cohort 11까지 진행하면서 CWP291 약물이 환자에서 안전함을 확인하였음. 특히, 동물에서 주요 독성인 구토 및 메스꺼림 독성을 해결하고자 암환자에게 많이 사용되는 항구토제를 첨가하여 효능을 기대할 수 있는 고용량 투여가 가능하도록 함.
- 임상 2상 시험 설계를 위한 비임상 연구 실행을 통해, 임상 2상에서 급성골수성 백혈병 치료제인 Ara-C 와의 병용 투여로 효능이 증가할 수 있음을 확인하였음.
- 기전 연구를 통하여 WNT ligand의 secretion에 밀접한 관련이 있는 GRP78를 찾어 내었고 , WNT와의 연관성 및 β -catenin의 감소를 설명하는 새로운 기전을 연구함. 또한, 약물에 의한 GRP78의 단백질 레벨 감소를 확인하였고, GRP78의 감소 현상은 환자 샘플 통해서도 확인되었으며, 결과적으로 GRP78의 감소 정도에 따른 세포의 viability에 미치는 영향이 상호 관련성이 높음을 확인함.
- 추가 적응증 연구를 통하여, 유방암줄기세포를 효과적으로 감소 시키는 것을 확인함. 유방암 세포주에서의 WNT 경로의 억제를 WNT Target gene인 c-Myc, Cyclin D1, LEF-1 등의 감소를 통해 확인함.Tumor sphere formation 연구를 통해 CWP291에 의해 처리된 유방암 세포주 4T1, MCF-7에 대한 2차 culturing에서 sphere 형성이 잘 일어나지 않는 것을 확인함. 이러한 결과는 유방암 줄기세포를 효과적으로 감소시킴을 의미함. 또한, 이러한 세포주의 실험이 동물내에서도 유방암줄기세포를 효과적으로 감소 시키는 것을 확인함.

Abstract ▼

Results of clinical development
- Discovery of a compound with excellent anticancer profiles from the library of compounds that JW setup.
- Establishment of global clinical trial system: Currently the AML trial is conducted in US sites including MD Anderson CC, Fred Hutchinson CRC, Mayo Clinic

Results of clinical development
- Discovery of a compound with excellent anticancer profiles from the library of compounds that JW setup.
- Establishment of global clinical trial system: Currently the AML trial is conducted in US sites including MD Anderson CC, Fred Hutchinson CRC, Mayo Clinic and a Korean site with assistance of a US CRO. A system for global clinical trial was established including development of eCRFs (electronic case report forms)
- Analytical method was developed and validated to allow quantification of Wnt related biomarkers in clinical subjects
- Confirmation of efficient exposure and dose-linear pharmacokinetics of CWP291 in patients.
- Confirmation of decrease in survivin, which is a Wnt related mRNA biomarker
- Confirmation of decrease in blast counts from bone marrow of some patients.
- Confirmation of safety of CWP291-Additional preclinical studies have been conducted to assist design of phase 2 clinical trials. These studies consist of combination with Ara-C which is a standard-of-care treatment for AML.
- Efficient reduction in breast cancer stem cells has been confirmed through research for additional indications. Inhibition of Wnt signaling has been manifested by reduction of c-Myc, cyclin D1 and LEF-1 which are all Wnt target genes in breast cancer. Tumor sphere formation studies have confirmed that CWP291 inhibits sphere formation during second culturing in breast cancer cell lines 4T1 and MCF-7. These results mean that the drug effectively decreases breast cancer stem cells. Additionally, these cells were confirmed to be decreased in vivo models.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요약문 ... 5
• SUMMARY ... 6
• 6.1 총괄연구개발과제의 연구성과 실적 및 향후 계획 ... 7
• 7. 참여연구원 현황표 ... 11
• II. 총괄연구과제 연구결과 ... 12
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ... 13
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 15
• 3. 연구개발과제의 추진체계 ... 18
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 20
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 51
• 6. 향후 연구성과 추진 계획 ... 54
• 7. 연구개발결과의 파급효과 ... 58
• 8. 연구개발결과의 활용계획 ... 60
• 9. 참고문헌 ... 61
• 끝페이지 ... 62