초록 ▼

연구의 목적 및 내용
기억이 저장되는 세포 및 분자기전으로 알려진 ionotropic glutamate receptor의 long-term depression (LTD)은 소뇌 퍼킨지세포에 존재하는 metabotropic glutamate receptor (mGluR) 의존적이다. 본 연구팀은 이처럼 LTD를 유도하는 mGluR 또한 LTD가 유도된다는 metaplasticity 현상을 보고하였다 (이하 mGluR1 LTD). 이 연구에서는 고전적인 ionotropic glutamate receptor 시냅스의 plastici

연구의 목적 및 내용
기억이 저장되는 세포 및 분자기전으로 알려진 ionotropic glutamate receptor의 long-term depression (LTD)은 소뇌 퍼킨지세포에 존재하는 metabotropic glutamate receptor (mGluR) 의존적이다. 본 연구팀은 이처럼 LTD를 유도하는 mGluR 또한 LTD가 유도된다는 metaplasticity 현상을 보고하였다 (이하 mGluR1 LTD). 이 연구에서는 고전적인 ionotropic glutamate receptor 시냅스의 plasticity를 넘어서 mGluR1, GABA 시냅스, 그리고 막전압 의존성 이온통로의 ubiquitous synaptic plasticity의 기전을 신경 기억저장의 최상의 모델인 소뇌 퍼킨지에서 규명하고자 하는 것이 목적이다.

연구결과
● mGluR1 LTD의 분자 및 세포 기전으로서 mGluR1의 internalization 기전
- lipid raft 및 caveolin이 mGluR1과 연결, 상호작용하여 내재화를 조절함을 보고함.
● mGluR1/TRPC1 신호의 AMPA 수용체 LTD의 coincidence detector 여부 검증
- mGluR1과 TRPC가 장기 및 단기 시냅스 저하에 미치는 영향을 조사하여, TRPC가 소뇌 장기저하 현상에 특이적으로 관여함을 보고함.
● mGluR1/TRPC1에 의한 세포내 Ca 저장고 조절 기전
- mGluR1/TRPC 신호체계와 caveoline의 연결이 세포내 칼슘 농도 증가를 유발하는데 기여함을 보고함.
● 기억 소재로서 막전압 의존성 이온통로의 가소성
- 시냅스 전달이 억제에 따른 HCN 이온통로의 가소성을 관찰
- 소뇌에서 전정소뇌와 척추소뇌의 이온통로의 발현 및 그에 따른 활동성의 차이, 그리고 가소성의 차이를 각각 보고함으로써 가소성 연구를 하기 위한 기초를 마련.
● GABA 시냅스의 타겟 의존성 가소성
- 소뇌 소엽별로 억제성 시냅스의 가소성과 소엽별 차이를 관찰함
● 그 외 연구결과
- mGluR이 시냅스 전달을 시냅스 전 세포에서도 조절함을 보여줌.
- TRPC가 신경세포 분화에 필요하다는 것을 신경 전구세포에서 증명함.
- mGluR/TRPC외에도 미토콘드리아에 의한 세포 내 칼슘의 조절이 시냅스 가소성을 조절함을 보여줌
- 개체 레벨에서 가설을 증명하기 위한 계산학적 방법론을 도입하고 보고함

연구결과의 활용계획
● TRPC에 의한 시냅스 가소성 조절 기전 및 mGluR 내재화 기전에 관한 연구들에서 핵심이 되는 조절 물질을 밝히는데 성공하였으며 이는 이후 관련한 전반적인 신호전달기전을 규명하는데 필요한 기초가 될 것임.
● 소뇌 퍼킨지 세포의 내재적 특성을 소엽별로 규명함으로써, 이온통로의 가소성을 연구하는데 필요한 기초지식을 마련하였으며, 운동 기억이나 만성 통증, 공포 기억과 같은 행동 실험을 연결지어 이후 연구에서 더욱 큰 생리적인 의미를 부여할 수 있도록 함. 이를 위하여 현재 본 연구진은 운동 기억(VOR), 만성 통증 유발 모델, 공포 기억 행동실험을 비롯하여 사회적 행동, 기본적 운동 기능 등을 평가하기 위한 다양한 실험 방법을 도입하고 예비 연구결과를 내고 있다.
● 계산학적인 방법론의 도입 역시, 본 연구 결과뿐만이 아니라 이후에 이루어질 모든 연구 결과가 분자, 세포 수준에서 머무르지 않고 회로, 나아가서는 시스템에서의 의미를 조망할 수 있도록 함.

Abstract ▼

Purpose&contents
Long-term depression (LTD) of ionotropic glutamate receptor, a well-known cellular and molecular mechanism of memory storage, is metabotropic glutamate receptor (mGluR)-dependent. Our research group reported the phenomenon of metaplasticity of mGluR, which induces LTD, also under

Purpose&contents
Long-term depression (LTD) of ionotropic glutamate receptor, a well-known cellular and molecular mechanism of memory storage, is metabotropic glutamate receptor (mGluR)-dependent. Our research group reported the phenomenon of metaplasticity of mGluR, which induces LTD, also undergoes LTD itself (mGluR1 LTD). This research will examine beyond the classical synaptic plasticity of ionotropic glutamate receptors to the mechanisms of ubiquitous synaptic plasticity of mGluR1, GABA synapse and voltage operated ion channels in the cerebellar Purkinje cells, the best model for neural memory storage.

Result
● Mechanisms of internalization of mGluR as molecular and cellular mechanism of mGluR LTD
- Internalization of mGluR and modulation of mGluR signaing: Interaction between mGluR and lipid raft and caveolin induces internalization of mGluR.
● mGluR1/TRPC1 signaling as coincidence detector of AMPA LTD
- Investigation of role of mGluR and TRPC for short-term depression and long-term depression: TRPC serves for long-term depression specifically.
● Modulation mechanism of Ca store by mGluR1/TRPC1
- mGluR/TRPC contributed to recharging of calcium ion to ER calcium store.
● Plasticity of voltage-opearted ion channels as mechanism of memory.
- We investigated intrinsic properties and plasticities of Purkinje cell at vestibulocerebellum and spinocerebellum.
● Target-dependent plasticity of GABA synapse.
- We observed lobule-specific plasticity of inhibitory synapse.
● Extra results
- mGluR also modulates synaptic transmission presynaptically.
- TRPC is needed for neuronal differentiation.
- Mitochondrial Calcium uptake is essential for synaptic plasticity in pain.
- Computational approach is needed to investigate what meaning do plasticities we observed have, So we developed methods for such computational approach and applied them.

Expected Contribution
● We found key molecules for synaptic plasticities and mGluR internalization. This would contribute to investigation of entire mechanism and signaling cascade for those events.
● We investigated lobule-specific intrinsic property of cerebellar Purkinje cell, which would be base for study of plasticity of intrinsic property. Behavioral study like fear conditioning, motor learning, chronic pain modeling will be added so they can make more physiological meanings.
● Computational approach would also give physiological meaning to our results in circuit and system.