보고서 정보
주관연구기관 |
서울대학교 Seoul National University |
보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2014-04 |
과제시작연도 |
2013 |
주관부처 |
미래창조과학부 Ministry of Science, ICT and Future Planning |
등록번호 |
TRKO201500002485 |
과제고유번호 |
1345200350 |
사업명 |
중견연구자지원 |
DB 구축일자 |
2015-05-16
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키워드 |
약물계량학.약물유전체학.PK-PD 모델링.시뮬레이션.면역조절제.집단약동학.pharmacokinetics.pharmacogenomics.PK-PD modeling.simulation.immune modulating agent.population PK.
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DOI |
https://doi.org/10.23000/TRKO201500002485 |
초록
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연구의 목적 및 내용
○ 본 연구에서는 면역조절제 약물의 치료결과에 영향을 미치는 유전형에 따른 면역조절제의 맞춤약물치료가 가능한 약물유전체학 연구와 그 영향력을 수학적으로 평가ㆍ예측하는 약동학/약력학 모델링과 시뮬레이션 연구를 통해 약물계량학의 기반기법을 개발하고자 하였다.
○ 연구의 목표를 달성하기 위하여 본 연구에서는 아래와 같은 연구 내용을 진행하였다.
- 면역조절제의 약동학/약력학에 영향을 미치는 유전체 및 생체표지자 발굴 연구
- 약물계량학적 분석을 통한 약물유전체 기반 약물 모델 개발 및 개인별 맞
연구의 목적 및 내용
○ 본 연구에서는 면역조절제 약물의 치료결과에 영향을 미치는 유전형에 따른 면역조절제의 맞춤약물치료가 가능한 약물유전체학 연구와 그 영향력을 수학적으로 평가ㆍ예측하는 약동학/약력학 모델링과 시뮬레이션 연구를 통해 약물계량학의 기반기법을 개발하고자 하였다.
○ 연구의 목표를 달성하기 위하여 본 연구에서는 아래와 같은 연구 내용을 진행하였다.
- 면역조절제의 약동학/약력학에 영향을 미치는 유전체 및 생체표지자 발굴 연구
- 약물계량학적 분석을 통한 약물유전체 기반 약물 모델 개발 및 개인별 맞춤 용량 제시
- 개발된 약물 모델의 시뮬레이션을 통한 모델 검증 및 약동학/약력학 예측
- 약물계량학을 활용한 개인별 맞춤약물요법 및 신약개발에서의 활용방안 제안
연구결과
○ 약동학/약력학 관련 약물유전체 및 생체표지자 발굴 연구
- ABCB1 C1236T, G2677T/A, C3435T, CYP3A5, IL-6, IL-10, TPMT 등의 유전적 다형성이 이식 후 사용되는 면역조절제의 약동학/약력학에 영향을 미치는 인자로 발굴되었다.
- 유전적 요인이외에 환자의 연령, 몸무게, 혈청 크레아티닌 농도, 이식 후 기간과 같은 임상적 데이터도 면역조절제의 약동학/약력학에 영향을 미치는 인자로 발굴되었다.
○ 약물계량학적 분석을 통한 약물유전체 기반 약물유전체 기반 약물 모델 개발 및 개인별 맞춤용량 제시
- 동종조혈모세포이식 환자에서 methotrexate, cyclophosphamide, busulfan, cyclosporine의 약물 모델이 개발되었으며, 모델 기반의 개인별 맞춤 용량이 제시되었다.
- 성인 신이식 환자에서 tacrolimus, cyclosporine, mycophenolate, sirolimus의 약물 모델이 개발되었으며, 모델 기반의 개인별 맞춤 용량이 제시되었다.
- 성인 간이식 환자에서 tacrolimus의 약물 모델이 개발되었으며, 모델 기반의 개인별 맞춤 용량이 제시되었다.
○ 개발된 약물 모델의 시뮬레이션을 통한 모델 검증 및 약동학/약력학 예측
- 개발된 methotrexate, cyclophosphamide, busulfan, cyclosporine, tacrolimus, mycophenolate, sirolimus의 약물 모델에 대하여 시뮬레이션 기반 모델 검증이 시행되었으며, 모델의 적합성이 검증되었다.
- Busulfan, cyclosporine, tacrolimus 약물 모델에서 제시된 용량은 시뮬레이션에서 기존의 용량보다 목표치에 더 잘 도달함이 확인되었다.
○ 약물계량학을 활용한 개인별 맞춤약물요법 및 신약개발에서의 활용방안 제안
- 약물계량학의 활용도를 높이기 위하여 약물계량학적 모델링 및 시뮬레이션에 대한 지침이 개발되었다.
- 의약품 유효성, 안전성 평가를 위한 약물계량학 도입 방안 연구가 시행되어 약물계량학 도입 로드맵을 제시하였다.
연구결과의 활용계획
○ 약물계량학을 통한 유전형 연구의 기법 제공: 약물계량학을 이용해 약물에 대한 유전형의 영향을 분석할 수 있는 연구 모델을 선도적으로 개발하고, 연구 선례를 제시함으로써 약물유전체학 및 약물계량학 연구의 새로운 장을 열게 되었다.
○ 유전형에 따른 맞춤약물요법을 위한 임상에의 적용: 임상 현장에서 환자에게 약물을 투여할 때에 환자의 유전형을 고려한 맞춤 용량용법을 제시하여, 약물치료의 효과를 높이고 치명적인 부작용을 미연에 방지하는 데에 활용할 수 있다.
○ 약물계량학 지침을 활용한 타 연구의 진행 활성화에의 활용: 개발된 지침을 통하여 다른 면역조절제의 연구를 활성화시킬 수 있으며 면역조절제에 국한되지 않고, 모델의 변형을 통해 궁극적으로 모든 약물에 적용될 수 있다.
○ 효율적인 신약개발을 위한 시험 설계 및 효율적인 의약품 심사 기법 제공: 개발된 약물 모델은 신약개발의 실패 요인이 될 수 있는 일부 피험자의 유전형의 영향을 미리 예측하고, 이를 고려한 효율적인 시험을 설계함으로써 신약개발의 성공률 증대 및 비용 절감을 위해 활용할 수 있다. 또한 개발된 모델은 의약품 심사국에서 신약 허가 여부를 결정하거나 유전형의 영향을 고려한 용량용법을 선정할 때에 참고가 될 것이다.
Abstract
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Purpose& contents
○ The purpose of this study was to prepare the basis of pharmacometrics by intergrating the area of pharmacogenomics, the study of the genes affecting a drug's (immune modulating agents) efficacy and how these genes could be utilized for individualized drug therapy, with Pharmac
Purpose& contents
○ The purpose of this study was to prepare the basis of pharmacometrics by intergrating the area of pharmacogenomics, the study of the genes affecting a drug's (immune modulating agents) efficacy and how these genes could be utilized for individualized drug therapy, with Pharmacokinetics/Pharmacodynamics (PK/PD) Modeling and Simulation, mathematically evaluation and prediction of pharmacogenomics impact.
○ To achieve the purpose detailed contents of this study included the following:
- Research to find genomes and biomarkers which affect PK/PD of immune modulating agents
- Research to develop pharmacogenomics based drug model and to suggest personalized dose
- Research to validate developed drug model and to predict PK/PD by simulation
- Research to suggest application of pharmacometrics on personalized medicine and model based drug development
Result
○ Research to find genomes and biomarkers
- Genetic polymorphisms such as ABCB1 C1236T, G2677T/A, C3435T, CYP3A5, IL-6, IL-10, TPMT were found as factors which could impact on PK/PD of immune modulating agents.
- Besides genetic factors, age, weight, serum creatinine and postoperative days were also found as factors.
○ Research to develop pharmacogenomics based drug model and to suggest personalized dose
- Methotrexate, cyclophosphamide, busulfan and cyclosporine drug models were developed and personalized doses were suggested in hematopoietic stem cell transplantation patients.
- Tacrolimus, cyclosporine, mycophenolate and sirolimus models were developed and personalized doses were suggested in adult kidney transplantation patients.
- Tacrolimus drug models were developed and personalized doses were suggested in liver transplantation patients.
○ Research to validate developed drug model and to predict PK/PD by simulation
- Developed drug models of methotrexate, cyclophosphamide, busulfan, cyclosporine, tacrolimus, mycophenolate and sirolimus were validated using simulation.
- Simulation suggested that model based doses of busulfan, cyclosporine, tacrolimus were better to achieve target levels compared to conventional doses.
○ Research to suggest application of pharmacometrics
- Guideline to perform pharamcometric modeling and simulation were developed.
- Research to apply pharmacometric methods on assessment of drug efficacy and safety was performed and the application road-map of pharmacometrics was suggested.
Expected Contribution
○ Suggestion of pharmacogenomic research methods using pharmacometrics: Pharmacometrics can help to analyze the impact of genomes on PK/PD using modeling. Our research would be a good precedent of the fusion of pharmacogenomics and pharmacometrics and open a new chapter in researches of pharmacogenomics and pharmacometrics.
○ Clinical implementation of individualized drug therapy: Improve efficacy and safety of immunemodulating agents by presenting individualized drug therapy according to genetic polymorphism affecting drug efficacy.
○ Invigoration of other researches using pharmacometrics guideline: Other researches about immune modulating agents could be invigorated using guideline. Furthermore the modification of models could be applied to all drugs ultimately.
○ Advance in new drug development technology and assessment of drugs: Contribute to economic growth by applying individualized drug therapy to improve efficacy and safety and cut back on medical fees, and also by shortening the time and cost of developing a new drug. Furthermore developed model could help to assess drugs and select doses considering genotype.
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