초록 ▼

지난 3년간의 연구를 통해 소장세포 특이적으로 XBP1이 결손된 마우스 모델의 소장 세포에서 ER stress가 유의적으로 증가하며, 정상적인 경우에는 소장 세포내의 ER stress에 의해 유도되는 자가포식현상 (autophagy)에 의해 염증 반응이 일정 수준 이하로 억제되고 있음을 확인하였습니다. 하지만 유전적 요인에 의해 autophagy가 정상적으로 유도되지 않는 경우, 환경적 요인에 의해 증가한 소포체 스트레스 (ER stress)가 장내 세균총에 의해 유발된 염증 반응의 조절에 실패하고, 결과적으로 염증성 장 질환이 발

지난 3년간의 연구를 통해 소장세포 특이적으로 XBP1이 결손된 마우스 모델의 소장 세포에서 ER stress가 유의적으로 증가하며, 정상적인 경우에는 소장 세포내의 ER stress에 의해 유도되는 자가포식현상 (autophagy)에 의해 염증 반응이 일정 수준 이하로 억제되고 있음을 확인하였습니다. 하지만 유전적 요인에 의해 autophagy가 정상적으로 유도되지 않는 경우, 환경적 요인에 의해 증가한 소포체 스트레스 (ER stress)가 장내 세균총에 의해 유발된 염증 반응의 조절에 실패하고, 결과적으로 염증성 장 질환이 발병한다는 기전을 제시하였습니다.
이상의 연구 결과는 2013년 11월 Nature지에 제1저자로 발표되었으며 (Nature. 2013. 503:272276), Salubrinal 및 Rapamycin 등의 약물이 autopahgy 활성화 기전에 의해 ER stress를 조절하고, 이를 통해 XBP1 결손 마우스에서 inflammation을 감소시킴을 규명하였습니다. 특히, 본 연구과제와 관련하여 XBP1 결손에 의한 ER stress 증가가 IRE1/eIF2α/ATF4 경로를 통해 소장상피세포 중 파네트 세포 (Paneth cell)의 autopahgy를 활성화시키며, 이를 통해 IRE1/TRAF2/IKK에 의한 IκB 분해가 억제되어 NF-κB를 통한 inflammation이 조절되고 있음을 확인하였습니다. 실제로, 장내상피세포에서 XBP1과 ATG16L1이 모두 결손된 마우스에서는 XBP1 결손 마우스에 비하여 보다 심한 장내 염증반응이 발생하였습니다. 본 연구는 신진연구자지원사업의 지원을 받은 기전 연구와 미국 하버드의대 및 영국 캠브리지 대학의 국제공동연구로 진행되었습니다.
또한, 최근 다른 연구자에 의해 TLR4 및 TLR2 신호 전달에 의해 IRE1 및 XBP1이 활성화됨이 보고되었으며, XBP1 결손 등에 의한 ER stress 존재 시 TLR 자극에 대한 반응성이 증가함이 보고되었습니다. 이를 통해 ER stress 자체가 선천면역반응의 강도 및 지속 정도를 조절함으로써 염증반응을 조절할 수 있음을 유추할 수 있으며, ER stress 또는 XBP1의 활성화 조절물질 개발을 통해 감염 및 만성 염증성 질환 시 발생하는 과도한 면역반응을 조절할 수 있는 가능성이 있음을 알 수 있습니다. 이를 기반으로 본 연구과제에서는 염증 및 종양 미세환경에서 증가하여 존재하는 골수유래 면역억제세포 (MDSC)의 면역억제 작용에 있어서 TLR 신호전달의 adaptor molecule인 Myd88이 중요한 역할을 하고 있음을 규명하여 교신저자로 논문을 발표하였으며 (International Journal of Cancer. 2013. 132:2839-2848), 후속연구로 MDSC에서의 ER stress가 MDSC의 면역억제능에 미치는 영향에 대한 연구를 계획하고 있습니다. 또한, 박테리아 감염에 의해 종양에서 MDSC의 면역억제능이 극복됨을 규명하였으며, 그 결과를 Vaccine지에 교신저자로 발표하였습니다 (Vaccine. 2013. 31:1377-1384).