초록 ▼

1. 연구과제의 개요
Metformin은 biguanide의 일종으로 type 2 당뇨병에 1차약으로 널리 사용되고 있는데 최근 항암효과가 있음이 밝혀져 많은 관심을 끌고 있다. 본 연구에서 사용하고자 하는 phenformin은 같은 biguanide로 metformin에 비해 그 효능이 5-10배정도 높으나 부작용으로 나타나는 lactic acidosis 때문에 임상에서 널리 사용되지 못했고 따라서 그 항암효과와 기전에 대해서도 연구가 거의 이루어지지 않았다. 이번 연구에서는 phenformin의 항암작용과 그 기전을 밝혀

1. 연구과제의 개요
Metformin은 biguanide의 일종으로 type 2 당뇨병에 1차약으로 널리 사용되고 있는데 최근 항암효과가 있음이 밝혀져 많은 관심을 끌고 있다. 본 연구에서 사용하고자 하는 phenformin은 같은 biguanide로 metformin에 비해 그 효능이 5-10배정도 높으나 부작용으로 나타나는 lactic acidosis 때문에 임상에서 널리 사용되지 못했고 따라서 그 항암효과와 기전에 대해서도 연구가 거의 이루어지지 않았다. 이번 연구에서는 phenformin의 항암작용과 그 기전을 밝혀 임상적용에 기초를 마련하고자하였다. 또한 lactate dehydrogenase (LDH) inhibitor인 oxamate를 동시에 투여하여 phenformin의 부작용인 lactic acidosis를 줄일 수 있는지와 이러한 병용투여가 phenformin의 항암작용에 미치는 영향을 알아보았다. Phenformin과 oxamate는 이미 개발되어 그 안전성 및 부작용이 검증된 약제들로 이를 항암제로 repurposing 하는 것은 새로운 신약 개발에 비해 많은 경비를 절감해 줌과 동시에 빠른 시간 내에 임상에 적용할 수 있을 것이다.
2. 국내외 기술개발 현황
현재 국내에서는 관련 분야에 대한 연구가 없었고 국외에서는 phenformin을 이용한 항암효과에 대한 연구가 이루어 지고 있으나 oxamate와 병용한 경우는 없었다.

Abstract ▼

[Anti-cancer effect of Phenformin and Oxamate]
Phenformin (phenethylbiguanide; an anti-diabetic agent) plus oxamate [lactate dehydrogenase (LDH) inhibitor] was tested as a potential anti-cancer therapeutic combination. In in vitro studies, phenformin was more potent than metformin,another biguani

[Anti-cancer effect of Phenformin and Oxamate]
Phenformin (phenethylbiguanide; an anti-diabetic agent) plus oxamate [lactate dehydrogenase (LDH) inhibitor] was tested as a potential anti-cancer therapeutic combination. In in vitro studies, phenformin was more potent than metformin,another biguanide, recently recognized to have anti-cancer effects, in promoting cancer cell death in the range of 25 times to 15 million times in various cancer cell lines.
The anti-cancer effect of phenformin was related to complex I inhibition in the mitochondria and subsequent overproduction of reactive oxygen species (ROS). Addition of oxamate inhibited LDH activity and lactate production by cells, which is a major side effect of biguanides, and induced more rapid cancer cell death by decreasing ATP production and accelerating ROS production. Phenformin plus oxamate was more effective than phenformin combined with LDH knockdown.
In a syngeneic mouse model, phenformin with oxamate increased tumor apoptosis, reduced tumor size and 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) uptake on positron emission tomography/computed tomography compared to control.
We conclude that phenformin is more cytotoxic towards cancer cells than metformin. Furthermore, phenformin and oxamate have synergistic anti-cancer effects through simultaneous inhibition of complex I in the mitochondria and LDH in the cytosol, respectively.