초록 ▼

연구의 목적 및 내용
• 본 연구의 최종 목표는 루틴 유사체의 비만성 염증/대사질환 개선효과 및 작용 메카니즘을 규명하기 위함이다.
• 비만은 대사성조직 (지방조직, 간과 근육 조직) 내 대식세포의 침윤과 염증성 사이토카인 생성을 수반하는 만성염증상태이다. 염증성 매개자에 의해 비만성 대사 질환이 유도된다는 점에서 비만으로 야기되는 질병의 개선을 위해서는 염증의 제어가 중요하다. 초기 염증 신호를 인지하는 염증 수용체는 비 만성 염증을 보다 효율적으로 제어할 수 있는 타겟이 될 것이다. 항염증 활성을 나타내는 rutin

연구의 목적 및 내용
• 본 연구의 최종 목표는 루틴 유사체의 비만성 염증/대사질환 개선효과 및 작용 메카니즘을 규명하기 위함이다.
• 비만은 대사성조직 (지방조직, 간과 근육 조직) 내 대식세포의 침윤과 염증성 사이토카인 생성을 수반하는 만성염증상태이다. 염증성 매개자에 의해 비만성 대사 질환이 유도된다는 점에서 비만으로 야기되는 질병의 개선을 위해서는 염증의 제어가 중요하다. 초기 염증 신호를 인지하는 염증 수용체는 비 만성 염증을 보다 효율적으로 제어할 수 있는 타겟이 될 것이다. 항염증 활성을 나타내는 rutin 유사체들 (rutin, quercetin,isorhamnetin)은 다양한 염증성 질환모델에서 개선 효과를 보고하고 있으나, 비만성 염증 질환제어에 활용될 가능성에 대해서는 현재 보고된 바가 전혀 없다. 본 연구에서는 rutin 유사체의 비만성 염증/대사질환 개선효과 및 작용 메카니즘을 규명하고자 하며, 본 연구의 내용은 다음과같다. (1) 비만성 염증환경을 모방한 공동배양 모델계를 확립하여 염증성 수용체 발현 및 염증성 사이토카인 분비에 대한 rutin 유사체의 효과를 규명함 (2) 식이성 비만쥐의 대사성 조직에서 염증수용체 및 염증성 사이토카인 발현조절에 대한 rutin 유사체의 영향을 규명함 (3) 식이성 비만쥐의 대사성 조직에서 인슐린 신호전달 분자 및 지질 대사 관련 분자에 대한 rutin 유사체의 영향을 규명함.
연구결과
• 1차년도에는, 비만성 염증환경을 모방한 공동배양 모델계를 확립하여 염증성 수용체 발현 및 염증성 사이토카인 분비에 대한 rutin 유사체의 효과 및 메카니즘을 규명하였다. 비만에 따른 지방조직 내 대식세포의 축적은 지방세포/대식세포 간 crosstalk으로 지방조직 내 염증반응을 악화 시키는데, 루틴 유사체는 케모카인 수용체 (CCRs) 및 염증 수용체 (TNFSF9)의 발현을 억제함으로써 지방조직 내로 대식세포의 이주 활성과 사이토카인 분비를 억제하고 결과적으로 지방조직 염증개선에 기여하였다. 또다른 대사성 조직 (간조직과 근육조직)에서도 지방조직과 유사하게 세포간 crosstalk이 조직 내 염증의 악화를 야기하고, 루틴 유사체는 염증 수용체 (TNFRSF9, TNFRSF14, TLRs) 발현 및 염증성 사이토카인의 감소를 수반한 염증의 개선하였다. 뿐만 아니라, 루틴 유사체는 비만 관련 인자 (FFA)에 의한 간세포 내 TG 축적 및 지질 대사 관련 유전자 발현을 조절하고, 근세포 내 ER stress의 증가와 인슐린 신호 전달 분자 Akt 의 인산화의 감소를 개선하는 것으로 나타났다.
• 제 2차년도에는, 식이성 비만쥐의 대사성 조직 (지방조직, 간조직, 근육조직)에서 비만성 염증 조절작용을 규명하기 위해 염증 수용체 및 염증성 사이토카인 발현조절에 대한 rutin 유사체의 영향을 조사하였다. 식이 rutin 유사체 투여는 고지방식이로 유도된 식이성 비만쥐의 지방조직에서 대식세포의 침윤 (대식세포마커;F4/80)과 비정상적인 염증성 사이토카인 생성 (TNFa, MCP-1, MIP-1a)을 억제하여 지방조직염증을 개선하며, 이러한 루틴 유사체의 작용은 염증수용체 (CCR 1/2/5 , TNFRSF9, TLR4)의 발현 억제 및 그 신호전달 분자 (JNK, NF-kB)의 활성화 억제로 기인하였다. 간조직과 근육조직에서도 지방조직과 유사하게 루틴 유사체는 조직 내 염증의 감소를 야기하는데, 루틴 유사체는 염증 수용체 (TNFRSF9, TNFRSF14, TLRs)발현, 염증성 사이토카인 분비, 염증성 신호전달 분자(JNK, NF-kB)의 감소를 수반 하였다. 뿐만 아니라, 루틴 유사체는 대사적 지표값 (metabolic parameter)인 혈중 당, 인슐린, 중성지질, 혈중 콜레스테롤 수준을 개선하는 것으로 나타났다.
• 제 3차년도에는, 식이성 비만쥐의 비만성 대사질환 개선효과를 규명하기 위해 인슐린 신호전달 분자 및 지질 대사 관련 분자에 대한 rutin 유사체의 영향을 조사하였다. 루틴 유사체는 고지방식이에 의한 당내능을 개선하고, 대사성조직 (지방조직, 간조직, 근육조직)에서 인슐린 신호전달 분자인 IRS-1, AKT의 인산화를 증가시킴으로써 인슐린 민감도에 대한 개선효과를 나타냈다. 간과 근육조직에서는 조직 내 지방 축적의 감소와 함께 지방산 산화 관련 유전자 및 AMPK 인산화의 증가되었고, 이는 루틴 유사체가 비만으로 유도된 지방간을 개선 할 수 있음을 시사한다. 한편, 루틴유사체는 내인성 항산화 방어 기전인 Nrf2/HO-1 를 매개하여 비만상태에서 나타나는 산화적스트레스에 의한 간조직 손상을 예방 또는 경감 시켰다.
• 이들 연구 결과는 rutin 유사체가 염증 수용체를 매개한 비만성 염증과 대사질환 (인슐린 저항성, 간질환) 조절 작용 및 그 작용 기전을 밝히는 성과를 올렸다.
연구결과의 활용 및 기대효과
• 본 연구에서의 성과는 비만성 염증환경의 예방 또는 개선 효과가 있는 신물질 탐색을 위한 시스템 구축 차원에서 뿐만 아니라, 비만성 대사질환 예방을 위한 기능성 신소재 및 의약품 개발에 크게 기여할 것으로 사료된다.
• 또한, rutin 유사체 supplement의 개발, 기능성 음료의 개발 등을 통해 농산품/식품계의 활성화에 크게기여 할 수 있을 것이다.