초록 ▼

본 연구의 목적은 한국인 당뇨병 유전자 변이를 규명하고 이를 바탕으로 임상적으로 유용한 당뇨병 발병 예측 모델을 개발하는 것임. 이를 위해 당뇨병 환자 대조군 917명에서 전엑솜서열분석(Whole Exome Sequencing)을 수행하여 고품질의 유전자 변이정보를 생산함. 이는 현재까지 단일 질환으로써는 가장 규모가 큰 전엑솜서열분석에 속함. 이를 바탕으로 한국인 대사질환에 특화된 엑솜유전자분석칩(Exome Genotyping Array) 컨텐츠를 개발하고 3,047명의 대규모 당뇨병 환자-대조군 시료에서 검증함. 본 연구를 통해

본 연구의 목적은 한국인 당뇨병 유전자 변이를 규명하고 이를 바탕으로 임상적으로 유용한 당뇨병 발병 예측 모델을 개발하는 것임. 이를 위해 당뇨병 환자 대조군 917명에서 전엑솜서열분석(Whole Exome Sequencing)을 수행하여 고품질의 유전자 변이정보를 생산함. 이는 현재까지 단일 질환으로써는 가장 규모가 큰 전엑솜서열분석에 속함. 이를 바탕으로 한국인 대사질환에 특화된 엑솜유전자분석칩(Exome Genotyping Array) 컨텐츠를 개발하고 3,047명의 대규모 당뇨병 환자-대조군 시료에서 검증함. 본 연구를 통해 규명된 유전자 변이 정보는 데이터베이스화하여 타 연구자들이 사용할 수 있도록 함. 단일 유전자 변이 정보를 분석하여 기능적으로 중요한 PAX4 유전자의 아미노산 변화를 일으키는 유전자 변이(R192H)가 당뇨병과 밀접한 관련이 있음을 규명함. 또한 유전자 단위의 분석에선느 DBX2 유전자가 당뇨병 발병에 중요함을 밝힘. 당뇨병 유전자 변이 분석을 통해 당뇨병 발병 예측 모델을 개발하였으며 그 임상적 유용성을 분석함. 향후 유전자 정보를 이용한 만성 대사성질환의 개인별 맞춤 진료의 기반을 확립함. 상기 결과를 바탕으로 국내외 당뇨병 유전학 연구자들과 공동연구를 수행하였으며 대규모 국제 당뇨병 유전체 연구인 T2D-GENES 프로젝트와 협력 연구를 강화하는 기반을 마련함.

Abstract ▼

Type 2 diabetes is a rapidly increasing chronic metabolic disorder which can be prevented by screening and intervention in high risk group. Confirmed common genetic variants have low effect size of less than 1.5 and only explains about 10% of the heritability. In contrast, rare and functional geneti

Type 2 diabetes is a rapidly increasing chronic metabolic disorder which can be prevented by screening and intervention in high risk group. Confirmed common genetic variants have low effect size of less than 1.5 and only explains about 10% of the heritability. In contrast, rare and functional genetic variants are expected to have higher effect size and explain a larger proportion of heritability. In this context, we performed a two staged whole exome sequencing and exome genotyping array analysis in a total of 3,964 type 2 diabetes and control subjects. In the first stage, whole exome sequencing was performed in 917 cases and controls. Variants identified through exome sequencing was incorporated in the semi-customized exome genotyping array. In the second stage, the array was used for genotyping in 3,047 cases and controls. A total of 640,374 variants were identified from whole exome sequencing of 917 subjects. Variants that showed association with diabetes (P<0.05) or predicted to be altering protein function (144,658) were selected to be included in exome genotyping array analysis. The array also included 246,000 predesigned common variants that had genome-wide coverage. The variant information including its frequency and association with diabetes are displayed in a web based database in order to facilitate other researcher’ s collaboration. Using the meta-analysis of exome sequencing and exome genotyping array analysis, we identified that a nonsynonymous variant in PAX4 (Paired Box 4), R192H, was significantly associated with risk of diabetes (Odd Ratio 1.82, 95% Confidence Interval 1.49-2.21, P=5.5x10-9). Another variant in the same codon R192S was also associated with diabetes and the combination of the two variants resulted in a more significant association. We also identified nonsynonymous variants in known GWAS genes that showed nominal significant association. Variant aggregation test, such as SKAT-O, was performed to increase statistical power and found that DBX2 gene was nominally associated with risk of diabetes. Finally, we developed diabetes prediction model using combined clinical and genetic factors. This prediction model had mprovement is predictability and reclassification compared to a model that only used clinical factors. Our study results have important implication in diabetes genomics research as it provides in depth exonic variant information in a relatively large number of Korean subjects. We hope our results could serve as important resource in various fields of genetic research in Korea.