초록 ▼

췌장 β 세포의 재생과정동안 mTOR 신호전달계가 조절되며, β 세포의 손상 후 회복 기간 동안 췌장 β 세포 특이적 mTOR 결핍 마우스가 정상 마우스군에 비해 고혈당, 당불내성, 인슐린 저항성을 나타냄을 확인함. β 세포의 손상을 유발하는 streptozotocin 투여후, mTOR 결핍 마우스에서 β 세포의 증식과 재생에 결함이 나타났으며, β 세포의 사멸율이 증가함. 췌장β 세포 특이적 mTOR 결핍 마우스와 유사하게 S6K1 결핍 마우스의 췌장 β 세포도 성장과 발달에 결함을 나타내어 mTOR 하부신호전달자중 S6K1이 췌

췌장 β 세포의 재생과정동안 mTOR 신호전달계가 조절되며, β 세포의 손상 후 회복 기간 동안 췌장 β 세포 특이적 mTOR 결핍 마우스가 정상 마우스군에 비해 고혈당, 당불내성, 인슐린 저항성을 나타냄을 확인함. β 세포의 손상을 유발하는 streptozotocin 투여후, mTOR 결핍 마우스에서 β 세포의 증식과 재생에 결함이 나타났으며, β 세포의 사멸율이 증가함. 췌장β 세포 특이적 mTOR 결핍 마우스와 유사하게 S6K1 결핍 마우스의 췌장 β 세포도 성장과 발달에 결함을 나타내어 mTOR 하부신호전달자중 S6K1이 췌장 β 세포의 재생, 증식, 발달에 중요함을 규명함. 췌장 β 세포에서 mTOR는 ChREBPa의 발현을 저해하고 결국 TXNIP (Thioredoxin-interacting protein) 발현 억제를 유도하여 β 세포내 활성산소 수치를 낮추어 β 세포 재생과 증식에 기여함을 제시하였음. 이 연구는 당뇨병 치료에 핵심인 β 세포의 성장과 기능 향상, 재생, 회복을 목표로 하는 치료법 개발을 위한 새로운 표적 발굴과 기반 지식 확보에 기여할 것으로 기대됨.

Abstract ▼

Purpose: mTOR, mammalian Target of Rapamycin, has been shown to regulate various cellular responses such as cell growth and proliferation. Using pancreatic β cell specific mTOR-deficient mice or mTOR knockdown, we will determine whether mTOR is critical to regulate pancreatic β cell regeneration and

Purpose: mTOR, mammalian Target of Rapamycin, has been shown to regulate various cellular responses such as cell growth and proliferation. Using pancreatic β cell specific mTOR-deficient mice or mTOR knockdown, we will determine whether mTOR is critical to regulate pancreatic β cell regeneration and proliferation. This knowledge will be critical in developing new therapeutic strategies to treat diabetes.
Aim 1. The role of mTOR in pancreatic β cell regeneration
1.1 Determine the status of mTOR signaling during pancreatic β cell regeneration
- When pancreatic β cells undergo regeneration after streptozotocin treatment, the expression levels of pdx 1, CxcD 3, Ngn 3 and the phosphorylation levels of mTOR downstream signaling such as S6K1, S6 and Akt were increased in pancreatic β cell line, INS-1 cells.
1.2 The effect of mTOR deficiency in pancreatic β cells on glucose homeostasis.
- Pancreatic β cell specific mTOR deficient mice exhibited severely impaired glucose homeostasis and insulin resistance after streptozotocin injection, compared to control mice.
Aim 2. Determine the molecular mechanism by which mTOR regulates pancreatic β cell regeneration.
2.1 The effect of mTOR deficiency on pancreatic β cell regeneration.
- Pancreatic β cell specific mTOR deficient mice displayed increased rates of apoptosis but showed reduced proliferating capacity, leading to impaired pancreatic β cell regeneration upon streptozotocin treatment.
2.2 Identification of mTOR downstream target that regulates pancreatic β cell regeneration and proliferation.
- mTOR knockdown in pancreatic β cell line resulted in increased levels of reactive oxygen species inside the cells and induction of chREBP expression which binds to the promoter of TXNIP (Thioredoxin-interacting protein), which ultimately leads to prevention of pancreatic β cell regeneration.
- Thus, mTOR signaling is critical to pancreatic β cell regeneration and has potential to be a molecular target for treating diabetes.