초록 ▼

1. 중간엽 줄기세포가 대식세포에서 인플라마좀 활성화를 억제하여 대식세포의 활성화와 IL-1beta 분비를 억제함을 발견하였고,그 기전이 중간엽 줄기세포가 항산화 물질인 stanniocalcin-1 (STC-1) 을 분비하여 대식세포내 reactive oxygen species 의 증가를 억제하기 때문임을 발견하였음.

2. 줄기세포가 분비하는 항산화 물질인 STC-1 은 녹내장 동물 모델인 시신경절단모델에서 망막신경절세포의 세포사를 억제하는데에 효과가 있었고 녹내장 샌체외 모델인 망막신결정세포 배양에서 산화 스트레스에서

1. 중간엽 줄기세포가 대식세포에서 인플라마좀 활성화를 억제하여 대식세포의 활성화와 IL-1beta 분비를 억제함을 발견하였고,그 기전이 중간엽 줄기세포가 항산화 물질인 stanniocalcin-1 (STC-1) 을 분비하여 대식세포내 reactive oxygen species 의 증가를 억제하기 때문임을 발견하였음.

2. 줄기세포가 분비하는 항산화 물질인 STC-1 은 녹내장 동물 모델인 시신경절단모델에서 망막신경절세포의 세포사를 억제하는데에 효과가 있었고 녹내장 샌체외 모델인 망막신결정세포 배양에서 산화 스트레스에서 세포를 보호하는 효과를 보였음.

3. 또한 줄기세포가 분비하는 STC-1 은 에탄올에 의해 세포사가 유발된 각막윤부줄기세포의 세포사를 억제하고 증식을 촉진하는 효과를 보였음.

4. 하지만, 각막내피 냉동손상 모델에서 STC-1 은 효과가 없었던 반면, 줄기세포가 분비하는 항염증 단백인 TNF-α stimulated gene/protein (TSG)-6 는 냉동손상에 의한 각막내피염증을 억제하여 내피세포를 구조하는 효과를 보임.

5. 자가면역 포도막염 마우스 모델에서 중간엽 줄기세포를 복강내 투여하였을 때 IL-10 을 분비하는 B 세포의 수가 늘어나고 림프절 내에 Th1, Th17 세포의 수가 감소하여 자가면역 포도막염의 발생이 현저히 줄었음.

6. 자가면역 포도막염 마우스 모델에서 중간엽 줄기세포를 정맥내 투여하였을 때 줄기세포가 림프절로 이동하여 CCL-2 의존적으로 골수유래 면역억제세포를 recruit 하였고 이에 의해 포도막염의 발생이 현저히 억제되었음.

7. 중간엽 줄기세포를 일주일 전에 투여한 후 각막동종이식 혹은 자가면역 포도막염을 유발하였을 때 이식 거부반응의 발생이 줄고 포도막염 발생이 저하되었음. 이는 중간엽 줄기세포가 폐에서 TSG-6 를 분비하고 이 TSG-6 에 의해 대식세포가 면역억제세포로 변환되고 이 면역억제세포가 면역조절작용을 내개한 것임을 확인하였음.

본 연구의 결과는 중간엽 줄기세포가 여러 질병 모델에서 면역억제 및 조절작용을 하는 기전이 1) 항산화물질인 STC-1, 항염증물질인 TSG-6 를 분비하여 대식세포의 활성화를 억제하거나 중성구 등 염증을 억제하는 것, 2) 생체내 내재하는 면역조절세포를 recruit 하거나 유도하여 간접적으로 면역조절작용을 하는 것임을 확인하였음. 즉, soluble factor 매개 뿐 아니라 세포매개에 의한 작용임을 확인하였음.

Abstract ▼

Aim 1:
1.1. To test whether MSCs modulate inflammation through negatively regulating the activation of inflammasomes.
1.2. To define the mechanism(s) by which MSCs regulate the activation and assembly of inflammasomes.
1.3. To identify factor(s) mediating the action of MSCs.

Results

Aim 1:
1.1. To test whether MSCs modulate inflammation through negatively regulating the activation of inflammasomes.
1.2. To define the mechanism(s) by which MSCs regulate the activation and assembly of inflammasomes.
1.3. To identify factor(s) mediating the action of MSCs.

Results from Aim 1:
hMSCs negatively regulate the NLRP3 inflammasome in macrophages primarily by secreting stanniocalcin-1 (STC-1) in response to cross-talk with activated macrophages and thus by decreasing mitochondrial ROS.

Aim 2: To confirm the mechanisms of MSCs and their therapeutic factor(s) in modulating inflammation through regulation of the inflammasome pathway in vivo using the cornea and retina as model systems.

2.1. In vivo and in vitro efficacy of MSCs-derived STC-1 in a model of glaucoma
Results from Aim 2.1:
STC-1, MSCs-derived protein which were found from our study, markedly reduced apoptosis of RGCs both in vitro and in vivo as well as significantly decreased levels of reactive oxygen species in RGCs and in the retina. These findings suggest that STC-1 may be a promising candidate for treatment of optic neuropathy including glaucoma which is the second most common cause of blindness and that affects more than 60 million people around the world and causes bilateral blindness in about 8 million people.

2.2. In vitro efficacy of MSCs-derived STC-1) in corneal epithelial cells damaged by ethanol.
Results from Aim 2.2: STC-1, MSCs-derived protein which were found from our study, markedly reduced apoptosis of corneal epithelial progenitor cells. These findings suggest that STC-1 may be a promising candidate for treatment of limbal stem cell deficiency.

2.3. In vivo efficacy of MSCs-derived STC-1 or TSG-6 in corneal endothelial cell damaged by cryoinjury.
Results from Aim 2.3: TNF-α stimulated gene/protein (TSG)-6, but not STC-1, markedly reduced apoptosis of corneal endothelial cells by suppressing inflammation after cryoinjury. These findings suggest that TSG-6 may mediate MSCs to exert anti-inflammation and rescue tissues.

2.4. In vivo efficacy of MSCs and MSCs-derived proteins in experimental autoimmune uveitis.
Results from Aim 2.4: Data demonstrate that hMSCs suppress autoimmunity by recruiting MDSCs into sites of inflammation in a CCL2-dependent manner.

2.5. In vivo efficacy and mechanisms of MSCs in corneal allotransplantation
Results from Aim 2.5: our findings demonstrate that intravenous MSCs suppress alloimmunity by inducing innate immune-regulatory cells through secretion of TSG-6.