초록 ▼

1. 당초 연구목적 및 배경
○ 히스톤 메틸화효소는 히스톤의 lysine 잔기에 메틸화를 일으키는 특징이 있는 효소로서 SET domain을 가지고 있음. 히스톤 메틸화효소와 암과의 관련성이 밝혀지고 있으며, 이는 히스톤 메틸화효소가 특정한 유전자의 발현저하에 관여하기 때문임. 히스톤 메틸화효소의 종류 중 하나인, G9a는 H3K9 (histone H3 lysine 9)에 메틸화를 일으키는 특이적 메틸화효소임.
○ G9a의 ankryrin repeats 부위는 히스톤의 메틸화가 일어날 때 결합하는 기능을 가지며,catal

1. 당초 연구목적 및 배경
○ 히스톤 메틸화효소는 히스톤의 lysine 잔기에 메틸화를 일으키는 특징이 있는 효소로서 SET domain을 가지고 있음. 히스톤 메틸화효소와 암과의 관련성이 밝혀지고 있으며, 이는 히스톤 메틸화효소가 특정한 유전자의 발현저하에 관여하기 때문임. 히스톤 메틸화효소의 종류 중 하나인, G9a는 H3K9 (histone H3 lysine 9)에 메틸화를 일으키는 특이적 메틸화효소임.
○ G9a의 ankryrin repeats 부위는 히스톤의 메틸화가 일어날 때 결합하는 기능을 가지며,catalytic 부위인 SET 부위는 직접적으로 히스톤을 메틸화시키는 기능을 가지고 있음. G9a는 히스톤의 메틸화 뿐만 아니라, 비 히스톤인 CDYL1, WIZ, ACINUS, and C/EBPβ와 같은 단백질들을 메틸화를 시키기도함. 그러므로 G9a는 메틸화를 통해 유전자의 발현을 조절할 수 있는 중요한 효소임.
○ 약제내성이란 약제에 대해 세포가 내성을 나타내는 것이며, 다약제 내성이란 항암제의 종류와 무관하게 암세포가 여러 종류의 항암제에 동시에 내성을 나타냄. 약제의 세포내 흡수가 비정상적으로 저하된 경우, 혈관과 암조직 사이에 장벽이 있음으로 인해 약제가 조직내로 침투가 어려운 경우에 주로 약제 내성이 나타남. 또한 약제와 표적물질과의 결합이 낮아지거나 표적물질의 돌연변이로 인해 약제내성이 나타나기도 함 (그림1).
○ DNA 메틸화와 히스톤의 변형으로 인한 epigenetics 변화로 유전자의 발현 조절할 수 있음.그러므로 DNA 메틸화와 히스톤의 변형을 일으켜 약제내성과 관련된 유전자들의 발현을 조절하여 약제내성을 극복할 수 있음.
○ 그 예로 ISIS-5995라는 약제는 MDR의 antisense oligonucleotide로서 MDR의 발현을 억제시켜 약제내성을 극복할 수 있음. 또한 DNA 메틸화효소 억제제인 decitabine과 히스톤 탈아세틸화효소 억제제인 belinostat을 함께 처리함으로서 약제내성의 감수성에 관여하는 유전자인 MLH1의 발현을 증가시켜 약제내성을 극복할 수 있음.